Cólon M1 Flashcards
Que % de doentes são M1 ao diagnóstico?
25%
Que % de doentes recai com doença M1 após tto com intuito curativo?
20-50%
Estudo molecular a solicitar perante doente com dx CCR M1
- KRAS
- NRAS exão 2, 3 e 4
- BRAF
- MMR / MSI
- Amplificação do HER2
- NTRK
BRAF V600E é fator de bom ou mau prognóstico
Mau
Em doente com MSI-H, pensar em…
Síndrome Lynch
CCR é a “…” causa de morte por cancro a nível global
3ª
Papel da PET no CCR M1
- Doentes sem evidência de doença M1 mas com MT muito elevado
- Doentes propostos para terapêutica ablativa de metástases
Diferenças entre tumores cólon direito vs esquerdo
Têm origem embrionária diferente.
DIREITO:
- dMMR/MSI-H
- KRAS e BRAF mutados ++
- Mulheres
ESQUERDO:
- Homens
- Via da instabilidade cromossómica
- Amplificação EGFR
- Amplificação HER2
Em que situações se pondera cirurgia ao primário no CCR estádio IV?
Controlo de complicações (hemorragia, obstrução)
Prognóstico dos doentes com CCR e metástases hepáticas ressecadas
SG 5 anos 20-45%
% de doentes com CCR submetidos a metastasectomia que têm recaída
50-80%
Nos doentes com metástases de CCR potencialmente ressecáveis mas com critérios oncológicos de “mau px” qual deve ser a abordagem?
QT de indução
Quais os critérios oncológicos de pior px que devem fazer pensar em QT de indução nos doentes com M1 de CCR potencialmente ressecável?
- Comportamento agressivo
- M1 extra-hepático
- M1 síncrono
- Dça bilobar
Doentes com mutBRAFV600E devem ser posta de lado opção de resseção de metástases?
Não. Apesar de terem pior px intrinsecamente, também beneficiariam.
Quais os doentes que podem avançar para cirurgia de resseção de metástases hepáticas de CCR sem QT de indução?
- Tecnicamente fácil de ressecar com R0
- Fatores de prognóstico oncológicos favoráveis (comportamento indolente, M1 confinado ao fígado, metácrono, unilobar)
SG 5 anos após resseção de metástases pulmonares de CCR
~30% (vs 20-45% M1 hep)
Standard of care nos doentes propostos para resseção de M1 hep de CCR mas que têm critérios de mau px oncológicos - e que vão fazer QT de indução
FOLFOX 3M -> cx -> FOLFOX 3M (EORTC 40983)
Há benefício de SG na resseção de M1 hep + pulm em CCR M1?
Sim
Papel do HIPEC + cx citorredutora no CCR M1 peritoneal
PRODIGE-7: sem benefício na SG de adicionar HIPEC à cx de citorredução, +++ morbilidade
Doença bilobar contraindica cirurgia de resseção de metástases hepáticas de CCR?
Não
Tratamento CRLMs: critérios oncológicos favoráveis + ressecável upfront
Cirurgia direta
Tratamento CRLMs: critérios oncológicos desfavoráveis + ressecável upfront
QT peri-op (FOLFOX 3 meses antes e depois)
QT adjuvante após cirurgia de metástases hepáticas?
Evidência escassa
Não pode ser considerado SoC
Pode-se considerar durante 6 meses com fluoropirimidinas + oxaliplatina
Podemos usar terapêuticas alvo nos doentes que vão fazer QT peri-op por CRLMs que são ressecáveis upfront?
Não recomendado
Estratégia em doente com metástases hepáticas potencialmente ressecáveis
Terapêutica de conversão:
- Regime potente: tripleto ou dupleto com anti-EGFR (RASwt) ou Bevacizumab
Doente com M1 hepático potencialmente ressecáveis em estratégia de conversão: quando operar?
Assim que as metástases se tornarem ressecáveis (prolongar QT -> toxicidade, nomeadamente hepática desnecessária que pode aumentar morbilidade)
Timing entre último ciclo QT / tt alvo em estratégia de conversão e cirurgia de metástases hepáticas
3 semanas após última administração (5 no caso do Bevacizumab, se não tiver sido omitido do último ciclo)
E depois da QT de indução por CRLMs e da cirurgia, o que fazer em relação à QT?
Pode retomar o mesmo regime, sobretudo se na AP se confirmar que estava em resposta, não devendo ser >6 meses
Classificação tradicional de doença oligometastática no CCR
- 1-5 metástases (ou mais se todas ressecáveis)
- Até 2 órgãos afetados
- Primário controlado
- Tudo os locais de M1 potencialmente tratáveis com tratamento radical
Papel das terapêuticas locais no CCR estádio IV sem ser com intuito curativo
Controlo local (descontinuar a QT, chemo holidays)
Gold-standard para abordagem de doença oligometastática no CCR M1 (cirurgia vs RT vs…)
Cirurgia (não existem ECs a comparar cirurgia com outras terapêuticas ablativas locais)
Utilidade de anti-EGFR nos tumores do cólon direito
Pouco benefício em termos de OS ou PFs mas têm mesma taxa de resposta que no cólon esquerdo e podem ser úteis se pretendermos uma terapêutica de conversão
Regimes QT para doentes com CCR M1 frail
- Fluoropirimidinas em monoterapia + anticorpo
- EC AVEX com Capecitabina (mPFS 9 meses, HR 0,5)
Porque devemos confirmar por PCR o MSI-H perante um doente com pMMR?
Porque podemos perder cerca de 10% dos casos (pMMR em IHQ se depois por PCR são MSI-H)
Distribuição de % de acordo com alvos moleculares no CCR estádio IV
45% RAS mutado
8% KRAS G12C
8% BRAF V600E
5-15% MSI-H
5% HER2+
<0,5 NTRK
Trial design do PRODIGE-7, resultados e implicações para a prática clínica
Em doentes com CCR com doença peritoneal isolada e que tinham sido submetidos a CRS completa (<1mm) foram randomizados para HIPEC (com Oxaliplatina) ou mais nada.
Não demonstrou benefício de SG do HIPEC mas pode ser considerado em centros de elevada experiência, ainda que não possa ser considerado SoC.
AVEX
Demonstrou superioridade de PFS de Capecitabina/Bevacizumab vs Capecitabina apenas com HR 0,5
Como escolher anticorpo nos doentes RASwt?
RASwt cólon esquerdo: QT + iEGFR associa-se a melhor sobrevivência global (FIRE-3, SWOG 80405, PARADIGM)
RASwt cólon direito: QT + Bevacizumab melhor (subanálise por lateralidade do SWOG 80405)
FIRE-3
FIRE-3 demonstrou que FOLFIRI/Cetuximab é melhor que FOLFIRI/Bevacizumab com HR para OS de 0,7 (8% a mais de SG)
SWOG 80405
Não demonstrou diferença em RASwt entre fazer QT com Bevacizumab ou com Cetuximab (a maioria dos doentes tinha feito FOLFOX) MAS… uma subanálise por lateralidade demonstrou benefício de QT/Bevacizumab no cólon direito e QT/Cetuximab no cólon esquerdo
Tratamento de CCR estádio IV MSI-H
2 ensaios principais: KN-177 com Pembrolizumab e CM-8HW com Ipi/Nivo ambos em primeira linha
KN177: benefício de Pembrolizumab vs QT (perdem-se alguns doentes inicialmente, não respondendores primários) (HR 0,6 para PFS, não atingiu significância mas ao fim de 44 meses ainda não tinha sido alcançada no pembro e tinha sido de 36 meses na QT)
CM8HW: benefício de Ipi/Nivo vs QT com HR 0,2 para PFS; 2 mortes tóxicas
Resta saber qual o benefício conferido pelo Ipilimumab e se justifica a toxicidade adicional
Tratamento 1ªL BRAF V600E CCRm
BRAF V600E confere resistência primária aos iEGFR pelo que em primeira linha devem ser tratados como RAS mutados
BREAKWATER (ASCO GI): demonstrou benefício de ORR (60% vs 40%) Encorafenib + Cetuximab + FOLFOX em 1ªL em BRAF V600E mutado (HR OS 0,4 para OS na 1ª análise interna, sem significado estatístico ainda, sem dados PFS), quando comparado com QT com ou sem Bevacizumab
Ensaios de manutenção no CCR estádio IV e o que mostraram
QUIMIOTERAPIA:
OPTIMOX-1: mostrou que fazer manutenção (5FU) após 6 meses de FOLFOX era não-inferior do ponto de vista de sobrevivência, poupando neuropatia
OPTIMOX-2: mostrou que fazer manutenção (5FU) era melhor do que parar completamente
BEVACIZUMAB:
CAIRO-3: mostrou que fazer manutenção com Capecitabina/Bevacizumab era melhor do que parar tudo (HR 0,43, +4 meses PFS)
iEGFR:
PANAMA: mostrou que fazer manutenção com 5FU/Panitumumab era melhor do que apenas 5FU (mas ter em atenção toxicidade cutânea); HR 0,7 PFS, +3 meses
Estabeleceram o conceito de manutenção
Como escolher o anticorpo em 2ª linha de CCR estadio IV?
Se fez Bevacizumab em 1ª linha (independentemente do status RAS) deve continuar em 2ª linha (ensaio TML, avaliou fazer QT de 2ª linha com ou sem Bevacizumab + ensaio PRODIGE-18 mostrou que mesmo nos RASwt era melhor continuar Bevacizumab do que mudar para iEGFR)
Se iEGFR em 1 linha fazer Beva na 2 linha
Standard of care em 3ª linha CCRm
TAS-102 + Bevacizumab (SUNLIGHT)
OS 10 meses vs 7 meses (HR 0,8)
Duplicou PFS
Não acrescentou toxicidade versus TAS-102 apenas (RECOURSE)
Considerar em todos, excepto os que tenham C.I. para Bevacizumab
Opções em 3ª linha e posteriores CCRm
TAS-102 + Bevacizumab (SUNLIGHT)
TAS-102 (RECOURSE)
Regorafenib (CORRECT)
REDOS validou esquema de titulação de dose com benefício em termos de SG (6 meses para 9 meses)
Rechallenge iEGFR (CRICKET e CHRONOS) opção sobretudo em doentes em que queiramos taxa de resposta porque é mais tóxico que SUNLIGHT, deve-se sempre confirmar que doentes são RASwt (20%)
Fruquintinib (FRESCO-2) doentes que tenham progredido a 5FU, irinotecano, oxaliplatina e a TAS-102 ou Regorafenib com ganhos de PFS e OS (7,4 vs 5 meses, HR 0,6)
CCRm com HER2+
2ªL ou posteriores
Trastuzumab isolado é pouco eficaz
Combinações várias: HERACLES, MYPATHWAY, TRIUMPH, MOUNTAINEER - este último teve melhor ORR com Tastuzumab/Tucatinib
Posteriormente… T-Dxd (mas muitas mortes tóxicas por toxicidade pulmonar)
CCRm KRASG12C
CODEBREAK 200: Sotorasib/Panitumumab (respostas profundas mas pouco duradouras, sem benefício OS)
KRYSTAL-1: Adagrasib/Cetuximab (fase II, fase III em curso)
TRANSMET
Doentes com metastização hepática exclusiva iressecável submetidos a transplante hepático tiveram melhor sobrevivência do que doentes que continuaram QT
72% tiveram recaída (++ pulmão) e destes, 46% foram submetidos a terapêuticas locorregionais com intuito curativo
No final do seguimento, 42% NED no braço de transplante vs 3% NED na QT
Vigilância de CCR estádio IV em tratamento com QT
Exame de imagem a cada 3 meses + CEA
Vigilância de CCR submetido a resseção de metástases
Exame de imagem a cada 3 meses durante 2 anos e depois a cada 6 (provavelmente estes doentes precisarão de manter vigilância depois dos 5 anos)
