Chimie SNA I: Ach Flashcards by Émilia Mailhot

Décris la structure chimique de l’acétylcholine (Ach)

Ester
Espaceur: 2C
Ammonium 4’ (chargé)

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VF? Les molécules contenant un ammonium 4’ demeurent chargées peu importe le pH environnant

Vrai

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Quelles sont les 3 sources de choline?

aa sérine
dégradation lipides (phosphatidylcholine)
Recapture (50%)

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Quelle enzyme…
1) Permet la conversion de la L-sérine en éthanomamine?
2) Permet la conversion de l’éthanolamine en choline?
3) Permet la dégradation de la phosphatidylcholine en choline?
4) Transforme la choline en Ach?
5) Est impliquée dans la recapture de la choline?

1) Sérine décarboxylase
2) Choline N-méthyl transférase
3) Lipase
4) Choline acétyl-transférase
5) Acétylcholinestérase (AchE)

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Quels sont les types et sous-types de récepteurs cholinergiques?

Muscariniques métabotropes:
M1 (SNC)
M2 (myocarde)
M3 (muscles lisses, glandes)

Nicotiniques ionotropes:
Nn (ganglions autonomes)
Nm (jct neuromuscu)

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Les molécules d’Ach se lient à quelles sous-unités sur le récepteur nocotinique pour initier l’effet agoniste?

2 sous-unités alpha

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Par quels types d’interactions chimiques se lie l’Ach au récepteur muscarinique?

liaisons H entre ester et Asn 617 (amine 2’)
interactions hydrophobes au niveau de l’espaceur
interactions ioniques entre ammonium et Trp 307 (CO2)

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Quelles sont les 4 familles de Rx étudiés?

Agonistes muscariniques
Antagonistes muscariniques
Agonistes nicotiniques
Antagonistes nicotiniques

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Décris la structure chimique des agonistes muscariniques

Ester ou autre groupement qui fait ponts H
Éthyl (seul le carbone bêta peut être substitué)
Ammonium 4’

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Quelles sont les 5 molécules agonistes muscariniques (outre Ach)?

Carbachol
Métacholine
Betanechol
Muscarine
Pilocarpine

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Quel groupement peut rendre les agonistes muscariniques hydrolysables par l’AchE?

Ester

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Pourquoi l’Ach n’a-t-elle aucune utilité thérapeutique comme agoniste muscarinique?

Non-sélectif
rapidement hydrolysé

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Quelle est la particularité chimique du carbachol?
Le carbachol a une meilleure affinité pour quels récepteurs?

Substitution de l’ester de l’Ach par un ester carbanique (N) = abolit effet hydrolytique de l’AchE
Nicotiniques

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Quelle est la particularité chimique de la métacholine?
La métacholine a une meilleure affinité pour quels récepteurs?
La métacholine est-elle hydrolysable par AchE?

Substitution du carbone bêta de l’espaceur par un méthyl = abolit effet nicotinique
Muscariniques
OUI

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Quelle est la particularité chimique du betanechol?
Effet?

Ester carbanique + méthylation du C bêta =
sélectivité pour récepteurs M et abolition de l’effet hydrolytique de l’AchE

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Muscarine et pilocarpine:
Particularité chimique?
Sélectivité?
Hydrolysable?
** voir notes **

Substitution de l’ester par éther cyclique = abolition effet hydrolytique AchE
Récepteurs M
Non :)

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Quel est l’effet de la substitution d’un ester par un carbamate ou un éther?

Abolition de l’effet hydrolytique de l’AchE (Rx perdure plus)

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Décris l’absorption/distibution des composés basiques

pH < pka = ionisé
pH > pka = neutre
Soit une molécule de pka 8-10, elle sera surtout sous forme ionisée dans l’estomac et l’intestin

Décris la structure chimique des antagonistes muscariniques

Amine 3’ ou 4’
Courte chaîne aliphatique
X pouvant faire ponts H lié à 3 substituants dont au moins 1 est un cycle

Atropine:
Famille?
Structure?
Utilité?

Antg muscarinique
Amine 3’, ester, C chiral, alcool, phényl
Inhibiteur de la motilité TGI, antidote IAchE

Nomme les 2 molécules alcaloïdes antg muscariniques dérivés de l’atropine
Plus ou moins actifs que l’atropine?

Scopolamine: plus actif que l’atropine car époxyde ajouté

Homatropine: moins actif que l’atropine car un C de moins

Nomme des antg muscariniques qui sont des ammoniums 4’
Groupements caractéristique?
Effet?

Ipratropium: isopropyl, ester
Tiotropium: ester, thiofènes
Uméclidinium: alcool
Aclidinium: alcool, thiofènes
Propanthéline: gros gr hydrophobes

Ionisés, passent pas BHE, pas d’effets SNC, moins bonne absorption po, usage topique…

Nomme des antg muscariniques qui sont des amines 3’
Groupements caractéristique?
Effet?

Dicyclomine: amine 3’, ester, 2 cycloalkyl
Orphénadrine: amine 3’, éther, 2 phényl

Neutres, passent BHE, effets SNC dont sédation

Dicyclomine:
Neutre ou ionisé à pH 7,4?
Puissance?
Liposolubilité?
Sélectivité récepteurs M?
Indication?

Dicyclomine: antg muscarinique amine 3’:
ionisé (pka 8,9)
72% puissance de l’atropine
LogP = 5,5 (élevé)
M1, M3 > M2
Syndrome côlon irritable

Nomme des indications des antg muscariniques

Affections pulmonaires Parkinson Vessie hyperactive (M3)

Nomme le représentant de la famille des agonistes nicotiniques et décris sa structure

Nicotine - Pyridine de pka 3 (phényl avec N) - Pyrolidine de pka 8 (cycle aliphatique avec N)

Décris la structure des antagonistes nicotiniques

2 pôles azotés (ammonium 4') séparés d'une chaîne alkyle - Espaceur: 5 @ 6 C = antg Nn 9 @ 12 C = antg Nm

Les bloqueurs neuromusculaires (Nm) sont des molécules composées de 2 pôles azotés séparés par ... carbones

9 @ 12 = 1,15 nm

Quels sont les 2 types d'antagonistes nicotiniques Nm?

Agents dépolarisants: ne peuvent être renversés par IAchE Agents non-dépolarisants: peuvent être renversés par IAchE

Décris le mode d'action des antg Nm dépolarisants

1) Se lie au récepteur Nm et agit comme agoniste et provoque brève contraction 2) Compétition avec Ach (empêche Ach de s'y lier) 3) La molécule agit maintenant comme antg

Nomme des molécules qui sont des antg nicotiniques dépolarisants

Décaméthonium Succinylcholine (utilisé pour intubation endotrachéale) *** Non absorbés dans TGI ***

Quand utiliser des antg nicotiniques non-dépolarisants? Nomme de telles molécules

Anesthésies (intubation), relaxation muscu Atracurium Rocuronium *** voir notes ***

Décris la structure chimique des IAchE (anticholinestérases)

R1 (ester carbamique si inhibiteurs réversibles et ester de phosphate si irréversible) Chaîne alkyle Amine chargé lié à 2 gr R

Quelle est la différence chimique entre un ester et un ester carbamique qui explique l'abolition de l'effet hydrolytique de l'AchE?

Dans l'ester carbamique, il y a un azote accroché au carbonyle. Comme l'azote est un groupement électrodonneur, il enrichit le carbone du carbonyle, ce qui le rend moins électrophile, donc il se fait moins attaquer par les nucléophiles présents dans l'AchE. = Hydrolyse par l'AchE plus lente!

Quels sont les 2 types d'IAchE?

- Inhibiteurs réversibles (dérivent de la physostigmine) - Inhibiteurs irréversibles

Quelle est la structure chimique des IAchE réversibles?

Carbamate Benzène Cycle pyrrolidine (N)

Nomme des molécules qui sont des IAchE réversibles

Néostigmine Edrophonium Pyridostigmine

Quelle est la particularité de l'edrophonium?

IAchEqui agit au site anionique: Entre en compétition avec Ach au site actif de l'AchE mais n'est pas hydrolysé (pas d'ester) VS les "stigmines" se font hydrolyser lentement (ester carbamique)

Nomme une affection du SNC pour laquelle on utilise des IAchE Quelle est la particularité des molécules utilisées?

Alzheimer's Molécules avec grande liposolubilité qui se distribuent au SNC (amines 3')

Nomme 3 molécules utilisées comme IAchE dans le tx de l'Alzheimer's

Rivastigmine: inhibiteur réversible carbamate, complètement éliminé par métabolisme, agit environ 10h Donépézil: mélange racémique (R actif), inhibiteur réversible non-compétitif Galantamine: 2 mécanismes: - Inhibition compétitive et réversible AchE - Régulation allostérique des récepteurs N centraux

Quelles molécules sont des inhibiteurs irréversibles de l'AchE? Absorption? Durée d'action? Utilisation?

Organophosphates = esters de phosphate Absorbés par inhalation et peau Très grande durée d'action Insecticides et pesticides

Quelle est la différence importante entre les IAchE réversibles (stigmines) et irréversibles?

Irréversibles subissent maturation = augmente durée d'action

Les antidotes aux IAchE sont efficace avant/après le processus de maturation?

Avant

Nomme des antidotes des IAchE

Atropine (antimuscarinique) Pralidoxine (permet hydrolyse des esters de phosphate mieux que l'eau) Ecothiopate (sln opht): ammonium 4'