Chimie SNA I: Ach Flashcards
Décris la structure chimique de l’acétylcholine (Ach)
- Ester
- Espaceur: 2C
- Ammonium 4’ (chargé)
VF? Les molécules contenant un ammonium 4’ demeurent chargées peu importe le pH environnant
Vrai
Quelles sont les 3 sources de choline?
- aa sérine
- dégradation lipides (phosphatidylcholine)
- Recapture (50%)
Quelle enzyme…
1) Permet la conversion de la L-sérine en éthanomamine?
2) Permet la conversion de l’éthanolamine en choline?
3) Permet la dégradation de la phosphatidylcholine en choline?
4) Transforme la choline en Ach?
5) Est impliquée dans la recapture de la choline?
1) Sérine décarboxylase
2) Choline N-méthyl transférase
3) Lipase
4) Choline acétyl-transférase
5) Acétylcholinestérase (AchE)
Quels sont les types et sous-types de récepteurs cholinergiques?
Muscariniques métabotropes:
M1 (SNC)
M2 (myocarde)
M3 (muscles lisses, glandes)
Nicotiniques ionotropes:
Nn (ganglions autonomes)
Nm (jct neuromuscu)
Les molécules d’Ach se lient à quelles sous-unités sur le récepteur nocotinique pour initier l’effet agoniste?
2 sous-unités alpha
Par quels types d’interactions chimiques se lie l’Ach au récepteur muscarinique?
- liaisons H entre ester et Asn 617 (amine 2’)
- interactions hydrophobes au niveau de l’espaceur
- interactions ioniques entre ammonium et Trp 307 (CO2)
Quelles sont les 4 familles de Rx étudiés?
- Agonistes muscariniques
- Antagonistes muscariniques
- Agonistes nicotiniques
- Antagonistes nicotiniques
Décris la structure chimique des agonistes muscariniques
- Ester ou autre groupement qui fait ponts H
- Éthyl (seul le carbone bêta peut être substitué)
- Ammonium 4’
Quelles sont les 5 molécules agonistes muscariniques (outre Ach)?
- Carbachol
- Métacholine
- Betanechol
- Muscarine
- Pilocarpine
Quel groupement peut rendre les agonistes muscariniques hydrolysables par l’AchE?
Ester
Pourquoi l’Ach n’a-t-elle aucune utilité thérapeutique comme agoniste muscarinique?
Non-sélectif
rapidement hydrolysé
Quelle est la particularité chimique du carbachol?
Le carbachol a une meilleure affinité pour quels récepteurs?
Substitution de l’ester de l’Ach par un ester carbanique (N) = abolit effet hydrolytique de l’AchE
Nicotiniques
Quelle est la particularité chimique de la métacholine?
La métacholine a une meilleure affinité pour quels récepteurs?
La métacholine est-elle hydrolysable par AchE?
Substitution du carbone bêta de l’espaceur par un méthyl = abolit effet nicotinique
Muscariniques
OUI
Quelle est la particularité chimique du betanechol?
Effet?
Ester carbanique + méthylation du C bêta =
sélectivité pour récepteurs M et abolition de l’effet hydrolytique de l’AchE
Muscarine et pilocarpine:
Particularité chimique?
Sélectivité?
Hydrolysable?
** voir notes **
Substitution de l’ester par éther cyclique = abolition effet hydrolytique AchE
Récepteurs M
Non :)
Quel est l’effet de la substitution d’un ester par un carbamate ou un éther?
Abolition de l’effet hydrolytique de l’AchE (Rx perdure plus)
Décris l’absorption/distibution des composés basiques
pH < pka = ionisé
pH > pka = neutre
Soit une molécule de pka 8-10, elle sera surtout sous forme ionisée dans l’estomac et l’intestin
Décris la structure chimique des antagonistes muscariniques
- Amine 3’ ou 4’
- Courte chaîne aliphatique
- X pouvant faire ponts H lié à 3 substituants dont au moins 1 est un cycle
Atropine:
Famille?
Structure?
Utilité?
Antg muscarinique
Amine 3’, ester, C chiral, alcool, phényl
Inhibiteur de la motilité TGI, antidote IAchE
Nomme les 2 molécules alcaloïdes antg muscariniques dérivés de l’atropine
Plus ou moins actifs que l’atropine?
Scopolamine: plus actif que l’atropine car époxyde ajouté
Homatropine: moins actif que l’atropine car un C de moins
Nomme des antg muscariniques qui sont des ammoniums 4’
Groupements caractéristique?
Effet?
Ipratropium: isopropyl, ester
Tiotropium: ester, thiofènes
Uméclidinium: alcool
Aclidinium: alcool, thiofènes
Propanthéline: gros gr hydrophobes
Ionisés, passent pas BHE, pas d’effets SNC, moins bonne absorption po, usage topique…
Nomme des antg muscariniques qui sont des amines 3’
Groupements caractéristique?
Effet?
Dicyclomine: amine 3’, ester, 2 cycloalkyl
Orphénadrine: amine 3’, éther, 2 phényl
Neutres, passent BHE, effets SNC dont sédation
Dicyclomine:
Neutre ou ionisé à pH 7,4?
Puissance?
Liposolubilité?
Sélectivité récepteurs M?
Indication?
Dicyclomine: antg muscarinique amine 3’:
ionisé (pka 8,9)
72% puissance de l’atropine
LogP = 5,5 (élevé)
M1, M3 > M2
Syndrome côlon irritable
Nomme des indications des antg muscariniques
Affections pulmonaires
Parkinson
Vessie hyperactive (M3)
Nomme le représentant de la famille des agonistes nicotiniques et décris sa structure
Nicotine
- Pyridine de pka 3 (phényl avec N)
- Pyrolidine de pka 8 (cycle aliphatique avec N)
Décris la structure des antagonistes nicotiniques
2 pôles azotés (ammonium 4’) séparés d’une chaîne alkyle
- Espaceur:
5 @ 6 C = antg Nn
9 @ 12 C = antg Nm
Les bloqueurs neuromusculaires (Nm) sont des molécules composées de 2 pôles azotés séparés par … carbones
9 @ 12 = 1,15 nm
Quels sont les 2 types d’antagonistes nicotiniques Nm?
Agents dépolarisants: ne peuvent être renversés par IAchE
Agents non-dépolarisants: peuvent être renversés par IAchE
Décris le mode d’action des antg Nm dépolarisants
1) Se lie au récepteur Nm et agit comme agoniste et provoque brève contraction
2) Compétition avec Ach (empêche Ach de s’y lier)
3) La molécule agit maintenant comme antg
Nomme des molécules qui sont des antg nicotiniques dépolarisants
Décaméthonium
Succinylcholine (utilisé pour intubation endotrachéale)
** Non absorbés dans TGI **
Quand utiliser des antg nicotiniques non-dépolarisants?
Nomme de telles molécules
Anesthésies (intubation), relaxation muscu
Atracurium
Rocuronium
** voir notes **
Décris la structure chimique des IAchE (anticholinestérases)
R1 (ester carbamique si inhibiteurs réversibles et ester de phosphate si irréversible)
Chaîne alkyle
Amine chargé lié à 2 gr R
Quelle est la différence chimique entre un ester et un ester carbamique qui explique l’abolition de l’effet hydrolytique de l’AchE?
Dans l’ester carbamique, il y a un azote accroché au carbonyle.
Comme l’azote est un groupement électrodonneur, il enrichit le carbone du carbonyle, ce qui le rend moins électrophile, donc il se fait moins attaquer par les nucléophiles présents dans l’AchE.
= Hydrolyse par l’AchE plus lente!
Quels sont les 2 types d’IAchE?
- Inhibiteurs réversibles (dérivent de la physostigmine)
- Inhibiteurs irréversibles
Quelle est la structure chimique des IAchE réversibles?
Carbamate
Benzène
Cycle pyrrolidine (N)
Nomme des molécules qui sont des IAchE réversibles
Néostigmine
Edrophonium
Pyridostigmine
Quelle est la particularité de l’edrophonium?
IAchEqui agit au site anionique:
Entre en compétition avec Ach au site actif de l’AchE mais n’est pas hydrolysé (pas d’ester)
VS les “stigmines” se font hydrolyser lentement (ester carbamique)
Nomme une affection du SNC pour laquelle on utilise des IAchE
Quelle est la particularité des molécules utilisées?
Alzheimer’s
Molécules avec grande liposolubilité qui se distribuent au SNC (amines 3’)
Nomme 3 molécules utilisées comme IAchE dans le tx de l’Alzheimer’s
Rivastigmine: inhibiteur réversible carbamate, complètement éliminé par métabolisme, agit environ 10h
Donépézil: mélange racémique (R actif), inhibiteur réversible non-compétitif
Galantamine: 2 mécanismes:
- Inhibition compétitive et réversible AchE
- Régulation allostérique des récepteurs N centraux
Quelles molécules sont des inhibiteurs irréversibles de l’AchE?
Absorption?
Durée d’action?
Utilisation?
Organophosphates = esters de phosphate
Absorbés par inhalation et peau
Très grande durée d’action
Insecticides et pesticides
Quelle est la différence importante entre les IAchE réversibles (stigmines) et irréversibles?
Irréversibles subissent maturation = augmente durée d’action
Les antidotes aux IAchE sont efficace avant/après le processus de maturation?
Avant
Nomme des antidotes des IAchE
Atropine (antimuscarinique)
Pralidoxine (permet hydrolyse des esters de phosphate mieux que l’eau)
Ecothiopate (sln opht): ammonium 4’
