Chimie AINS Flashcards
Quelle est la conséquence de l’induction de la COX-2 lors du processus inflammatoire?
Transformation de l’acide arachidonique en PG
1) Quels sont les effets des PG induits lors de la réaction inflammatoire?
2) Lequel de ces effets est responsable de l’enflure/rougeur et pyrexie?
Vasodilatation
Vasoperméabilité
Hyperalgésie (sensibilisation des nocicepteurs)
2) Vasodilatation
VF? l’inhibition de la synthèse des PG par les AINS supprime le processus inflammatoire
Faux: il l’atténue plus qu’il ne le supprime.
Il y a d’autres médiateurs de l’inflammation qui ne sont pas inhibés par les AINS (ex: histamine, cytokines)
De quoi découle l’acide arachidonique?
Dégradation des phospholipides de la membrane cellulaire par la phospholipase A
Quels groupements fonctionnels caractérisent l’AA?
Combien de carbones possède l’AA?
Combien d’alcènes?
Comment se nomme le dernier C de la chaîne?
Acide carboxylique en C1
Chaîne aliphatique polyinsaturée
20
4
Omega
Quel est le nom du précurseur découlant de la transformation de l’AA par la COX?
Quelles molécules dérivent de ce précurseur ? (3)
Précurseur endoperoxide
PG, Thromboxanes, Prostacycline
Quelle est la différence structurelle moléculaire entre l’AA et les PG?
Présence d’une cyclisation dans les PG
Soit la formule PGA1:
Que signifie le A?
Que signifie le 1?
A = Série (type de cyclopentane)
1 = Classe (nb alcènes)
Quelle est la différence entre les AINS et les corticostéroïdes par rapport à leur mode d’action?
Les AINS inhibent COX alors que les corticostéroïdes inhibent la Phospholipase A (en amont des AINS)
De quoi découlent les leucotriènes?
Est-ce que les AINS empêchent la formation des leucotriènes?
Transformation de l’AA par l’enzyme lipoxygénase
Les AINS n’empêchent pas la formation des leucotriènes car ils n’agissent pas sur la lipoxygénase.
VF? Il y a plusieurs types de PG qui découlent du précurseur endoperoxide
Vrai: différents PG selon le type de tissu ciblé
La COX catalyse l’insertion de quelles molécules dans l’AA?
De deux molécules de O2
Quel isoforme de COX est dit “constitutif “ ?
Quel isoforme de COX est dit “induit” ?
Qu’est-ce que cela signifie?
COX-1 = constitutif (dans tous les tissus)
COX-2 = induit dans certains tissus suite à un stimulus et la libération de cytokines par les macrophages (IL-1, TNF alpha)
Comment est-ce que les AINS inhibent COX d’un point de vue moléculaire?
Acide carboxylique chargé négativement se lie avec charge positive de l’enzyme au niveau de l’arginine 120 et empêche insertion de AA
VF? La COX-2 a une meilleure affinité pour l’acide arachidonique
Faux: les deux isoformes ont la même affinité pour AA. Les AINS peuvent toutefois inhiber les deux isoformes à différents degrés
Quelle est la différence structurelle entre COX-1 et COX-2?
Présence d’une pochette hydrophile dans COX-2 entre valine 523 et 434
Quelle structure de la COX est responsable de l’oxydation de l’acide arachidonique? (site catalytique)
Le groupement hème
Quelles sont les deux activités de la COX?
Activité cyclooxygénase: insertion de deux O2 dans AA pour former PGG2
Activité peroxydase: réduction du peroxyde OOH du PGG2 en alcool OH pour former PGH2
> > Le PGH2 est précurseur de plusieurs PG spécifiques aux différents tissus
Donnes un exemple d’AINS ayant une forte sélectivité préférentielle pour COX-1. Pour COX-2.
Aspirine (acide acétylsalicylique)
Diclofénac
Quelles sont les deux dimensions des effets indésirables des AINS au niveau gastrique?
1) Dommage direct sur la muqueuse car les molécules sont neutres et non-solubles = irritation gastrique
2) Dommages collatéraux causés par inhibition de COX-1: inhibition de la production de mucus cytoprotecteur
Quelles sont les 3 solutions à l’irritation gastrique causée par les AINS?
1) Formulations entérique qui ne se dissout pas dans l’estomac
2) AINS plus sélectifs envers COX-2
3) Utilisation de pro-drogues activées par métabolisme hépatique
Quels sont les deux molécules découlant de l’acide salicylique?
Salicylate de méthyle
Acide acétylsalicylique (AAS)
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques de l’acide salicylique?
Acide carboxylique
Alcool phénolique
(groupements ionisables acides = donne H+)
Pourquoi utiliser des sels d’acide salicylque?
Pour augmenter l’hydrosolubilité du Rx et donc diminuer les effets indésirables (moins d’irritation GI)
Donnes des exemples de sels d’acide salicylique
Choline salicylate
Trolamine salicylate
Décris la biotransformation de l’acide salicylique
75% conjugué à la glycine
15% conjugué à l’acide glucuronique
Quelle est la différence structurelle entre l’acide salicylique et le salicylate de méthyle?
Le salicylate de méthyle est plus ou moins liposoluble que l’acide salicylique?
Substitution de l’acide carboxylique de l’acide salicylique par un ester méthylique = plus liposoluble
VF? Le salicylate de méthyle est intrinsèquement actif
Faux: il doit être transformé en acide salicylique pour être actif = pro-médicament
Quelle est la différence structurelle entre l’acide salicylique et l’AAS?
Substitution du groupement hydroxyle de l’acide salicylique par un ester
VF? L’AAS est le seul inhibiteur irréversible de COX
Vrai
Par quel mécanisme chimique s’explique l’inhibition irréversible de COX par l’AAS?
Le groupement hydroxyle de COX attaque l’ester de l’AAS; il en résulte que le salicylate est libéré et l’enzyme COX, inactivée.
Quels patients sont à risque de réactions allergiques à l’AAS?
Patients asthmatiques et/ou qui souffrent d’urticaire
Absorption des AINS: L’AAS a un Pka de 3.5
1) L’estomac a un pH de 2-3: sous quelle forme sera majoritairement l’AAS dans le contenant gastrique?
2) L’intestin a un pH de 5-8: sous quelle forme sera majoritairement l’AAS dans l’intestin?
3) Le sang a un pH de 7,4 (physiologique): sous quelle forme sera majoritairement l’AAS dans la circulation?
1) pH < Pka acide = forme neutre (moins soluble)
2) pH > Pka acide = forme ionisée (plus soluble)
3) pH > Pka acide = forme ionisée (plus soluble)
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques de l’acétaminophène (paracétamol)?
Phénol (acide faible)
Acétamide
Décris le métabolisme de l’acétaminophène à dose non-toxique et à dose toxique
Dose thérapeutique: le métabolite toxique NAPQI est conjugué avec le glutation et éliminé dans l’urine
Dose toxique: épuisement des réserves de glutation et hépatotoxicité
Quelles deux molécules dérivent de l’acide acétique?
Indométhacine
Diclofénac
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques de l’indométhacine?
Acide carboxylique séparé des cycles par un méthyl = diminue l’acidité
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques du diclofénac?
Acide carboxylique séparé des cycles par un méthyl
Dichlorobenzène
Quel est l’effet du dichlorobenzène sur l’hydrosolubilité du diclofénac?
Augmente l’hydrosolubilité et donc augmente effet une fois dans circulation
= molécule +++ active que l’indométhacine
Quels sont les deux dérivés de l’acide propionique?
Ibuprofène
Naproxène sodique
VF? Les dérivés de l’acide propionique sont moins efficaces que les dérivés de l’acide acétique
Vrai
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques de l’ibuprofène?
Isobutyl liposoluble
Propyl liposoluble
Acide carboxylique
Quelle est la particularité de l’ibuprofène au niveau de la stéréochimie?
Présence d’un carbone chiral donc deux énantiomères
Quel énantiomère de l’ibuprofène est actif?
le S (+)
VF? Les stéréoisomères ont la même efficacité et activité
Faux
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques du naproxène sodique?
Acide carboxylique
Propyl
Cycle aromatique
Sous quelle forme est commercialisé l’ibuprofène?
Mélange racémique
Sous quelle forme est commercialisé le naproxène?
Énantiomère S
Décris le métabolisme du naproxène
60% inchangé
10% conjugué au glucoronide
VF? Il y a épimérisation spontanée in vivo bidirectionnelle des molécules de la famille des profènes
Faux: épimérisation unidirectionelle des profènes: R»_space; S (actif)
