Chimie et pharmacologie DLP Flashcards
Facteur de risque majeur des maladies vasculaires
CHolestérol sérique
Deux sources de Chol
Alimentation 33%
Synthèse hépatique 66%
Trois méthodes pour diminuer Chol sanguin
- Diminuer absorption alimentaire
- Réduire synthèse hépatique
- Favoriser élimination
STRUCTURE CHOLESTÉROL
Combien de cycle
4
STRUCTURE CHOLESTÉROL
Rôle (4)
Constituant de toutes les membranes cellulaires. Précurseur des hormones
Acides biliaires
Vitamine D.
STRUCTURE CHOLESTÉROL
Chaine aliphatique
C17 : 7 carbones, stéroïde en C27.
Synthèse du Chol
Condensation de:
Étape limitante:
Enzyme catalysante:
Condensation d’unités acétates d’acétyl-CoA.
L’étape limitante de la biosynthèse correspond à la réduction de l’HMG-CoA en mévalonate,
qui est catalysée par l’enzyme HMG-CoA réductase.
D’où provient l’acétyl-CoA
Acétyl-CoA provient de la dégradation des acides gras par b-oxydation.
LIPOPROTÉINES
Classé en fonction de (3)
Densité
Proportion
Composition en lipide et apo-protéine
LIPOPROTÉINES
TG
Synthèse
Emmagasinage
Hydrolyse
Synthétisé par le glycérol-3-phosphate
Emmagasiné dans cellule adipeuse pour donner de l’énergie
Hydrolysés par enzymes lipases pour la formation d’AG
LIPOPROTÉINES
Cholestérol
libre ou estérifié
LIPOPROTÉINES
Phospholipides
Effet gras
LIPOPROTÉINES
Apo-protéines rôle (2)
(1) Stabilisation de la surface.
(2) Ligand de récepteurs membranaires des cellules pour être internalisées.
Chylomicron
TG alimentaire: Intestin => Tissu adipeux et muscle
VLDL
TG endogène: Foie => Tissu adipeux et muscles
IDL
TG + Cholestérol
LDL
Chol : Foie => Tissu périphérique
Fort pouvoir athérogène, peuvent traverser paroi vasculaire.
HDL
Chol : Tissu périphérique => Foie
Sortir le cholestérol du tissu périphérique pour le ramener au foie.
Classification de Fredrickson-Levy
1
- Chylomicron TG-Chol
Très rare.
Classification de Fredrickson-Levy
2a
2a LDL Chol
La plus courante.
Classification de Fredrickson-Levy
2b
2b LDL + VLDL TG-Chol
Classification de Fredrickson-Levy
3
3 IDL TG++-Chol
Classification de Fredrickson-Levy
4
4 VLDL TG++-Chol
Classification de Fredrickson-Levy
5
5 VLDL + Chylomicron TG++-Chol
MNP pour dyslipidémie (4)
- Cessation tabagique
- Apport alimentaire équilibré
- Atteinte et maintien poids santé
- Pratique régulière d’activité physique
Approche pharmacologique (3)
Réduire synthèse Chol
Réduire apport exogène Chol
Augmenter catabolisme Chol
Réduire synthèse Chol
Statines (inhibiteur de la HMG-CoA réductase)
Réduire apport exogène Chol
Ézétimibe
Résines (Séquestre acide biliaire)
Augmenter catabolisme Chol
Niacine
Fibrate.
STATINE
MA
Inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase.
(Chaine 3,5-dihydroxycarboxylique avec une affinité 10 000X plus grande, car l’enzyme est stéréosélective pour les énantiomères OH 3R-5R.)
Impossible de transformer HMG-CoA en mévalonate.
STATINE
Les récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est ______ à la concentration de Chol
Les récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est inversement proportionnelle à la concentration cellulaire de Chol.
STATINE
Réduction de CHol = Augmentation de X = Augmentation captation + catablisme de Y
Réduction de Chol = Augmentation de récepteurs LDL = Augmente captation + Catabolisme LDL.
STATINE 1ère génération Isoler de quoi Quelle chaîne Exemple (4)
Isoler par un champignon.
Prodrogue.
Retrouve directement la chaîne 3,5-dihydroxycarboxylique.
Exemple : Pravastatine, Lovastatine, Almvastatine, Simvastatin.
STATINE
2ème génération
Exemple (1)
Fluvastatine
STATINE
3ème génération
Synthétique ou pas?
Chaine?
Liposolubilité?
Exemple (2)
Peuvent-elles être pris le matin?
Synthétique.
Ils ont une chaine heptaenoique.
Plus liposoluble que la 1ère génération.
Plusieurs cycles aromatiques et atome azote : Plus grande affinité pour le site de fixation de l’enzyme.
Des substituants aryles, amines ou sulfonamides : Augmente liposolubilité et activité.
Exemple : Atorvastatine, Rosuvastatine.
Ils peuvent être pris le matin.
STATINE
Dose
Rosu
Ator
Sim
Rosuvastatin 5 mg
Atorvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg
STATINE
Utilisation (2)
Patient à risque élevé.
Toutes approuvées pour le traitement dyslipidémies 2a/b.
STATINE
Effets
LDL
HDL
TG
Mortalité
LDL : Diminution 40%
HDL : Légère amélioration.
TG : Légère diminution.
Mortalité : Diminution des risques et mortalité.
STATINE
Absorption
30-85%
Forme active SAUF Simvastatine et Lovastatine.
STATINE
Biodisponibilité
5-24% à cause du 1er passage hépatique.
STATINE
Excrétion
Fécale.
STATINE
Métabolisation par
Glucuronidation
STATINE
Molécule touché par 3A4 (4)
Atorvastatin
Cerivastatin
Lovastatin
Simvastatin
STATINE
Molécule touché par 2C9 (2)
Fluvastatin
Rosuvastatin
STATINE
Molécule sans interaction (1)
Pravastatin
STATINE
Concentration statine augmenté par (4 rx)
Cyclosporine
Anti-infectieux (Biaxin)
Vérapamil
Le jus de pamplemousse augmenter l’effet et la toxicité de la simvastatine.
STATINE
Concentration augmentée d’un autre rx (1)
Warfarine
STATINE
EI augmenté par (2)
Fibrate
Niacine
STATINE
Moins d’interaction avec (3)
Flu, Rosu, Prava
STATINE
Simvastatin dose et itneraction
Ne plus donner 80 mg.
Max 20 mg avec amiodarone et amlodipine.
Max 10 mg avec Verapamil, Diltiazem, Fénofibrate, Bézafibrate.
STATINE
EI (4)
Augmentation transaminase
Myopathie
Rhabdomyolyse
N/V, constipation, douleur abdominale
Céphalées, diabète??
STATINE
Rhabdomyolyse
1 décès/million de prescription. Dégradation des cellules musculaires striées. Peut entrainer une insuffisance rénale. Une hyperkaliémie importante peut engager le pronostic vital. Dans le cas de douleur musculaire, il est indispensable de monitorer l’Activité créatinine-kinase.
Incidence augmentée avec le NIDDM, altération fonction hépatique et rénale.
STATINE
Facteur de risque de myalgie (8)
Femme, âge, IR, désordre hépatique, exposition importante, polypharmacie, hypothyroïdie, asiatique.
STATINE
CI (2)
1) Trouble hépatique actif ou transaminase élevée persistant.
2) Grossesse
STATINE
IR
ClCr
RÉSINE
MA (3)
Résines échangeuses d’ions qui fixent les acides biliaires. Elles ne sont pas absorbées, donc elles sont plus sûres.
1) Augmentation de la synthèse hépatique
2) diminution du Chol hépatique
3) Surexpression des récepteurs du LDL. => Augmentation de la captation des LDL.
RÉSINE
Chimie
Les acides biliaires sont amphiphiles. Ils sont formés à partir de l’élimination du Chol. Ils jouent aussi le rôle de détergeant. Permet d’absorber les lipides alimentaires. Forme majeur de l’homéostasie du Chol. C’est donc une cible importante.
RÉSINE
1ère génération (2)
Cholestyramine 4g = Polystyrène lié au Divinylbenzène.
Cholestipol 5g = Polymère de diethylenetriamine et d’épichlorohydrine
RÉSINE
2ème génération (1)
Colesevelam. 625 mg DIE
Affinité de liaison aux acides biliaires supérieures => Dose plus faible et moins d’EI.
Longues chaînes hydrophobes qui forment des liaisons électrostatiques.
Structure basée sur l’épichlorohydrine pour réduire absorption systémique.
RÉSINE
2b?
Cholestyramine
RÉSINE
2a?
Cholestipol et Colesevelam + Cholestyramine.
RÉSINE
Effet
LDL
HDL
TG
Clinique
Diminution LDL : 25%
Augmentation légère HDL.
Augmentation des TG.
Clinique : Diminution de la progression de l’athérosclérose.
RÉSINE
Prise
Avant les repas (pour limiter l’absorption de lipide alimentaire)
RÉSINE
EI (4)
Constipation, douleur abdominale.
Affecte absorption ADEK et acide folique
Affecte absorption des statines, donc il faut différer la prise.
Prendre les Rx plusieurs heures avant ou après. (4-6h)
RÉSINE
CI (4)
Atrésie biliaire
ATCD pancréatite causé par hyper-TG
Maladie intestinale obstructive
Hyper-TG > 5.7
NIACINE
Quel vitamine?
Hydrosoluble B3
NIACINE
MA (5)
Réduit la sécrétion des AG libres et la formation des VLDL.
Inhibiteur de l’enzyme diacyglycérol acétyltransférase 2. Empêche donc la synthèse des TG.
Bloque internalisation des particules pré-bêta-HDL, ce qui les laisse libre de participer au transport sous forme de HDL.
Favorise élimination des TG libérés par LPL à partir des chylomicrons.
Inhibe la lipolyse et diminue l’athérogénèse.
NIACINE
Raison des EI
C’est un récepteur protéine G dans le tissu adipeux. Il y a une augmentation de la synthèse de PG qui vont faire une vasodilatation des vaisseaux du derme.
NIACINE
Effets
LDL
HDL
TG
Mortalité
LDL : Diminution 30%.
TG : Diminution.
HDL : Augmentation 30%. (type 2ab, 4 et 5)
Réduit mortalité de 11% sur 15 ans.
NIACINE
Dose
NE PAS SUBSTITUER NIACINE COURTE ACTION ET NIASPAN À DOSE ÉGALE.
500 mg HS. Puis titrer de 500 mg chaque 4 semaine, MAX 2000 mg. EN MANGEANT.
3 co 500 mg pas égal à 2 co de 750 mg.
NIACINE
Diminuer flushing
1- ASA 325 30min avant. 2- En mangeant. 3- Au coucher. 4- Éviter alcool, breuvage chaud, douche, bain. 5- Augmenter dose graduellement.
NIACINE
Biodisponibilité
88%.
NIACINE
Excrétion
Acide nicotinique + acide nicotinurique en voie urinaire.
NIACINE
EI ( 5)
- NOMBREUX.
- Sx TGI (douleur, diarrhée, vomis)
- Hyperglycémie.
- Hyperuricémie.
- Rougeur grave, sensation de brûlure, augmentation de la température de la peau. (diminue avec le temps même si augmente la dose)
- Augmentation transaminase dose-dépendant.
NIACINE
Interactions (6)
- Hypoglycémiant
- Agent vasoactif. (hypotension orthostatique)
- Warfarine
- Potentialise myopathie avec statines. (CK)
- Statine, fibrate, niacine (Augmente EI musculaire)
- Nicoderm, alcool, boisson chaude (augmente flushing)
NIACINE
Contre-indication (4)
1) Trouble hépatique actif ou persistant
2) Ulcère gastro-duodénal
3) Trouble hémorragique évolutif
4) Grossesse
FIBRATE
Structure-fonction
Dérivés de l’acide fibrique.
Acide isobutyrique est essentiel pour l’activité.
Substitution para groupement Cl augmente demie-vie.
FIBRATE
MA
Fibrate se lie au récepteur PPAR alpha, ce qui forme un complexe avec le retinoid X-receptor.
Il se fixe ensuite à l’ADN ce qui favorise synthèse de protéines.
FIBRATE Favorise quoi (4)
1) Augmentation HDL (Apo A1-2)
2) Augmentation transport inverse Chol (ABCA-1)
3) Diminution TG (LPL)
4) Diminution composante inflammatoire athérosclérose.
FIBRATE
Dose (3)
Bézafibrate 400 mg
Fénofibrate 48-200 mg. Nanocristallisé EZ diminue la dose et donner à jeun.
Gemfibrozil 600-1200 mg
FIBRATE Absorption t1/2 Métabolisme Excrétion
Absorption : Rapide et efficace.
T1/2 : 1h pour Gemfibrozil. 20h pour fenofibrate.
Métabolisme : Glucuronidation.
Excrétion : Urine sous forme de glucuronides.
FIBRATE
Utilisation (4)
Utilisé pour 2ab, 4 5.
FIBRATE
Effet
TG LDL HDL Risque Mortalité
TG : Diminution 50%. Effet principal par augmentation LPL qui catabolise TG. Hydrolyse VLDL, IDL et LDL.
LDL : Diminution 10%
HDL : Augmentation 10% par sécrétion Apo-A1-A2 et SR-BI.
Gemfibrozil réduit 34% risque d’accident cardiaque.
Aucun effet sur la mortalité.
FIBRATE
EI (5)
Augmente transaminase
Augmente myopathie (surtout avec statine)
N/V, douleur abdominale, constipation.
Cholélithiase (Augmente sécrétion biliaire du cholestérol, favorise formation de calcul)
Augmente créatinine
FIBRATE
Interaction (4)
Augmente concentration de :
Résines, statines, warfarine, antidiabétique.
FIBRATE
CI (3)
1) Trouble hépatique actif ou persistant.
2) Maladie biliaire
3) Grossesse
FIBRATE
IR (4)
a) Fénofibrate
FIBRATE
Gemfibrozil contre-indiqué avec (2)
Gemfibrozil : Contre-indiqué avec Repaglinide et statines.
ÉZÉTIMIBE
MA
Inhibiteur de l’absorption locale intestinale du Chol (alimentaire et biliaire) et phytostérol.
Inhibiteur du transporteur intestinal du Chol NPC1L1
ÉZÉTIMIBE
Effet
Chol
LDL
TG
HDL
Réduction absorption Chol 50%
Réduction LDL 20%.
Réduction TG 8%
Augmentation HDL 2%
Ézétimibe + statines agissent différemment. Alors leurs effets s’additionnent.
Ézétimibe + Fénofibrate : Chol + LDL additionne. Modifie pas TG/HDL.
ÉZÉTIMIBE
Dose
10 mg DIE à n’importe quel moment, avec ou sans nourriture.
ÉZÉTIMIBE
Absorption
Absorption : Rapide. Activité conservé car le métabolite actif subit de nombreux cycles entéro-hépatique. Pas affecté par la nourriture.
T1/2 = 22h.
ÉZÉTIMIBE
Métabolisme
N’interfère pas avec CYP450.
Glucuronidation.
Le métabolite est plus actif que le principe actif lui-même.
ÉZÉTIMIBE
EI (3)
Inconfort abdominal, diarrhée. Myalgie même en monothérapie. Augmentation transaminase (surtout avec statines)
ÉZÉTIMIBE
Interaction (4)
Cyclosporine
Fénofibrate et Gemfibrozil (augmente risque de colélithiase)
Niacine (Augmente risque myopathie)
Warfarine (augmente INR)
ÉZÉTIMIBE
CI (2)
1) Pas de données chez femme enceinte
2) Trouble hépatique actif ou persistant
CEPT
Transforme le HDL et LDL.
Inhibiteur CEPT
Augmenter HDL et réduire LDL. Le problème c’est qu’il y a eu une augmentation de mortalité de 60%.
REGN727
Réduit significativement le risque d’événement vasculaire chez les patients répondant faiblement aux statines. Réduction LDL 60%.
PCSK9
Protéine convertase qui favorise la dégradation du récepteur LDL dans les hépatocytes, ce qui augmente le niveau de LDL.
Inhibiteur PCSK9
Inhibe liaison PCSK9 avec le récepteur LDL, alors le nombre de récepteur augmente à la surface des hépatocytes, alors le LDL diminue.
Fonctionne pour hétéro et homozygote.
Peu importe le chiffre LDL de base, on réussit toujours à diminuer à 60%.
Diminue les événements CV de 50% aussi.
Molécules (2)
Alirocumab, Evolocumab.
Anticorps monoclonaux.
Indication (3)
Dose max tolérée de statine, HF, athérosclérose, requière baisse additionnelle de LDL.
Pharmacocinétique
Injections sous-cutanées bimensuel ou mensuel, en fonction de la dose donnée. On perd l’effet bénéfique après 4 semaines.
Conservation
Frigo. Sortir 30min avant l’injection.
Tmax
3-7 jours.
Suivi LDL
4-8 semaines.
EI (3)
Nasopharynx (12%)
Douleur au site d’injection (10%)
Hypersensibilité
**Pas plus de douleur musculaire que d’habitude.
Lieu d’injection (3)
Bras
Ventre
Cuisse
90 degré pendant 20 secondes.
