biokemiska mediatorer Flashcards
Beskriv co transmission av transmittorer
Ofta för transmittorer som frisätts olika lätt (kräver ofta olika grad av stimulering för frisättning) samt opererar på olika tidsskalor (olika onset och duration)
skillnad small synaptic vesicle och large dense core vesicle.
ssv liten 20(nm) mindre NT. sitter i klyftan och behöver bara en svag stimulering (2hz), går snabbt och kan återvinnas.
LDCV: stor (100nm) större peptider, extra eller perisynaptiska, kräver starkare stimuli (2hz) långsamt release. måste byggas nytt i somat
exempel på co existens av NT?
Somatostatin + noradrenalin
Substans P + 5-HT i CNS
VIP + acetylkolin
CCK + dopamin
vad innebär neuromodulering?
reglering av synaptisk transmission, går långsammare dvs går via GPCR och second messengers istället för Ligand gated jonkanaler
utbredning serotonin
- Tarmens enterokromaffina celler (90% av kroppens 5-HT)
- Neuroner i plexus myentericus (= Auerbach’s)
- Trombocyter
- CNS (från neuroner i Raphe som projicerar brett).
föregångare serotonin och viktigt enzym. Co existerar med bland annat?
tryptofan/tryptofans-hydroxylas. VIP, substans P och somatostatin.
kan serotonin omvandlas till
melotonin i tallkottskörteln.
5-HT3-agonister och 5-HT4-agonister, effekter och exempel
effekt mot kronisk förstoppning, även
kombinerade 3-4-agonister. 5-HT4-agonisten Pukaloprid (Resolor®) används mot kronisk förstoppning hos
kvinnor
5HT som aggregerar trombocyter?
5-HT2A
stimulerar nociceptivaa nervändar och 5-ht finns i brännässlor
5-HT3
används mot
cytostatikainducerat illamående.
(5-HT3)
Antagonister som ondansetron (Zofran®)
5-HT Migrän tycks uppstå av minskad 5-HT-aktivitet vilket leder till kärlvidgning.
Agonister på 1B och 1D
Sumatriptan (Imigran® + generika) används mot migrän.
1B sitter på glatta muskelceller i blodkärlen och ger konstriktion.
1B, 1D och 1F finns på neuroner (i trigeminusgangliet) som innerverar blodkärl.
Profylax med ?? m fl om anfallen
är tätare än 1 gång/vecka. Mekanism oklar. Migrän
beta-antagonisten propranolol (Inderal®)
Förstahandsläkemedel mot migrän
NSAID och sedan sumatriptan, finns även en partiell agonist ergotamin som är oselektiv men många biverkningar
påverkar frisättningen av 5-HT?
CGRP
Migrän kan ha att göra med? (nya hypoteser) ny potentiell behandling?
kärnor i
diencephalon och hjärnstam som
reglerar trigeminus’. antikroppar mot CGRP receptorn
5-HT1F-agonist:
lasmiditan
Full agonist för 5-HT1A, samt antagonist för 5-HT2A
Flibanserin (Addyi®) Ifrågasatt
Ett dubbelsträngat RNA-virus, som orsakar våldsamma
diarréer, särskilt på barn. orsak och behandling
Rotavirus. Rotavirusets enterotoxin VP4 stimulerar frisättning av
5-HT från enterokromaffina celler.
5-HT stimulerar en lokal reflex som leder till frisättning av
VIP (vasoactive intestinal peptide) som stimulerar
vätskeutsöndring och diarré.
Illamående och diarré kan motverkas med 5-HT3-antagonister.
är co-transmittor i både noradrenerga och kolinerga vesiklar.
ATP
purin receptorer 3 stycken beskriv dem.
P1 receptorer Binder; adenosine G protein-coupled receptors P2Y receptorer Binder; nucleotider G protein-coupled receptors P2X receptorer Binder; ATP Ligand-gated ion channel
effekter av adenosin via P1
vasodilatation inkl vissa kranskärl (kan kontrahera vissa kärl) Blockerar atrioventrikulär ledning (antiarytmikum) Bronkokonstriktion (p1 antagonisten teofyllin ges vid astma och KOL) smärta vis typ angina och sömnighet (antagonisten koffein)
Hämning av trombocytaggregation (mot tromboser) via P2Y12
- Klopidogrel (Plavix®), irreversibel antagonist.
- Prasugrel (Efient®), irreversibel antagonist.
- Ticagrelor (Brilique®, AstraZeneca) är en reversibel antagonist. De första är progroger som aktiveras i flera steg
Effekter av ATP via P2X1-7
Uttrycks i många olika typer av vävnader. Preoch
postsynaptiskt i CNS, PNS och ANS, där de
modulerar synaptisk transmission.
- Reglerar vaskulär ton
- Reglerar hjärtrytm och kontraktion
- Kontraherar vas deferens
- Nociception (i ryggmärg har testats kliniskt, fas I)
- Smak
- Kontroll av urinblåsan vid urinering
- Inflammation
Några få peptider binder till guanylylcyklas-receptorer, vilka?
ANP, BNP,
CNP, guanylin, uroguanylin
Ett antal större peptider och proteiner som är tillväxtfaktorer
eller hormoner binder till:
- Tyrosin-kinas-receptorer; t ex NGF, BDNF, insulin, cytokiner
- Ser/Thr-kinas-receptorer; t ex TGFβ, BMP, neurturin
- Jak-STAT-kopplade receptorer; t ex GH, prolaktin, leptin
Neuropeptiders livscykel: produceras som?
pre-pro-peptider i ER
vad gör PC1
Prohormone convertases (PC). Cleaves out insulin from precursor in pancreatic b cells. Cleaves out GLP-1 from prepro-glucagon in intestinal endocrine cells (L cells). Cleaves out ACTH from POMC in pituitaryanterior lobe.
PC2
Prohormone convertases (PC). Cleaves out glucagon from prepro-glucagon in pancreatic a cells. Cleaves out g-MSH from POMC in pituitary intermediate lobe (also PC1 is present)
Protein drugs (some examples)
- Growth hormone
- Interferons
- Erythropoietin
- Deoxyribonuclease I
- Coagulation factors VIIa, VIII, IX
Proteiner för injektion?
- ACTH
- ADH (desmopressin) also as intranasal spray
- Calcitonin (from Salmon! Miacalcic®)
- GnRH (nafarelin) also as intranasal spray
- Insulin
- Oxytocin also as intranasal spray
- Somatostatin
Reasons why non-peptidergic analogues are
preferred as drugs
- Peptides are large molecules
- Peptides cannot be administered orally
- Peptides are quickly degraded and have a short halflife
- Peptides usually have a poor ability to cross the blood-brain barrier (BBB)
- When antagonist is desired
exempel på non peptiderga antagonister
naloxon. Iosartan (angiotensin AT1 antagonist antihypertensiv drog.) Bosentan (endotelin BETA/ETB receptor antagonist används som antihypertensiv drog)
hindrar rektionen från angiotensin 1 till 2?
ACE hämmare angiotensin converting enzyme
efffekter av GLP-1
- increases insulin secretion
- inhibits glucagon secretion
- delays gastric emptying
- decreases food intake.
läkemedel mot diabetes GLP-1
exenatide (Byetta®),
analog av GLP-1 mot diabetes typ 2
Liraglutide (Victoza®)
Gila monster GLP-1(1-39) without
Pro-38, plus the addition of six Lysines + an amide at the carboxy terminus. mot diabetes typ 2
Lixisenatide (Lyxumia ®)
den endotelfaktor som relaxerar blodkärl
kväveoxid NO, kan lätt diffundera i vävnader
finns 2 NOS
- endotelial – eNOS (även i andra celltyper)
- inducerbar – nNOS (t ex i immunceller)
- neuronal – nNOS
Reaktion med NO
NO stimulerar cytoplasmatiskt guanylylcyklas att omvandla GTP till cGMP,
en second messenger vilken i sin tur:
• Stimulerar proteinkinas G → hämmning av aktin-myosin-komplex → relaxation.
• Öppnar vissa jonkanaler (CNG) via bindning till den cytoplasmatiska sidan
(vilket leder till influx av Na+ (Ca2+) och därmed depolarisering).
läkemedel med kväveoxid?
Kärlrelaxation hjärta glycerylnitrat (=nitroglycerin) penis sildenafil (Viagra®) lungor NO (intensivvård)
Mediatorer och läkemedel vid inflammation?
Eikosanoider (prostaglandiner, leukotriener, tromboxaner) och PAF (platelet-activating factor)
Bradykinin
Histamin
NO (via iNOS)
Cytokiner (interleukiner, kemokiner, TNF, CSFs, tillväxtfaktorer)
Effekter av inflammatoriska mediatorer:
• Vasodilatation (bradykinin, flera PG, NO)
• Aktivering av immunsystemet
• Smärta (bradykinin, PG)
Läkemedel som dämpar inflammatorisk reaktion:
Läkemedel som dämpar inflammatorisk reaktion:
• NSAID (COX-hämmare)
• Antihistaminer
• Immunsuppressiva läkemedel - glukokortikoider
- anti-cytokiner
Klyvs ut från prekursorn kininogen av enzymet kallikrein
Bradykinin
Peptiderna bryts ned av proteaser/peptidaser.
Ett av dessa är ACE, angiotensin-converting enzyme. ACE-hämmare förorsakar
därför minskad nedbrytning av bradykinin vilket leder lungirritation och hosta.
bradykinin receptorer
Receptorer: två GPCRs
- B1 induceras vid inflammation, reagerar på des-Arg9-BK (en nedbrytningsprodukt).
- B2 är konstitutivt uttryckt i många vävnader.
Stimulerar syntes av PGI2 och NO.
Leder till vasodilatation, lokalt ökat blodflöde, smärta mm.
Icatibant (Firazyr®), peptiderg B2-antagonist godkänd för attacker av ärftligt angioödem).
Histamin effekter?
H1, Gq Kontraherar uterus, bronker Dilaterar blodkärl Urtikaria, hösnuva Ökar vakenhet i hypotalamus H2, Gs Stimulerar syrasekretion Stimulerar puls och hjärtats minutvolym. H3, Gi Mättnad, ökad metabolism H4, Gi Inflammation
Histamin bryts ner av? Det finns i dessa delar av kroppen
av MAO och histaminmetyltransferas. Finns i CNS, immunsystemet
(mastceller och basofiler), magtarmkanalen,
lungor, hud och
många andra vävnader.
Histamin tillverkas från? med enzymet:
histidin av histidindekarboxylas.
H1 antagonister?
loratadin och cetrizin (minskar dilatation av blodkärl, urtikaria och hösnuva)
H2-antagonist, syrahämmare
ranitidin mot duodenalsår, cimetidin (avreg)
Anihistaminerg (H1), antikolinerg
Meklozin mot nausea och åksjuka, prometazin mot oro, rörelsesjuka
eikosanoider exempel
prostacyklin
prostaglandiner
tromboxan A2
leukotriener
coxhämmare blocker detta steg?
arakidonsyra till PGH2
antagonist mot CysLT1-receptorn.
Montelukast (Singulair®) Tilläggsbehandling vid kronisk astma.
PAF
platelet activating factor Receptor: GPCR.
Många effekter, inte bara på trombocyter:
vasodilatation, kemotaxis, aktivering av leukocyter, bronkokonstriktion, mm.. Rupatadine (Rupafin®) är en 2a generationens antihistamin
som även är PAF antagonist.
leukotriner beskriv och ett läkemedel
- LTB4 medverkar i inflammation och bidrar till kemotaxis, cytokinproduktion
och cellproliferation. - Frisätts vid många kroniska inflammationer som reumatoid artrit, psoriasis
och ulcerös kolit. - Cysteinyl-leukotriener ger bronkokonstriktion och vasodilatation (dock
konstriktion av kranskärl). - Montelukast (Singulair®): antagonist mot CysLT1-receptorn.
Tilläggsbehandling vid kronisk astma.
Eikosanoidernas roller?
Fr a frisätts från vaskulära endotelceller PGE2, även PGI2.
Vid akut inflammation frisätts PGE2 och PGI2 även från lokala vävnader.
Mastceller frisätter PGD2.
Vid kronisk inflammation frisätts PGE2 och TxA2 från makrofager/monocyter.
PGE2, PGD2 och PGI2 är kraftfulla vasodilatorer.
Ger ökat lokalt blodflöde och rodnad.
Även histamin och bradykinin bidrar.
Tillsammans ökar substanserna kapillärernas permeabilitet.
PG potentierar smärta som framkallas av bradykinin.
PGE2 orsakar feber (jfr PGES-1), finns i CSF. Frisätts troligen av cytokiner.
LTB4 medverkar i inflammation och bidrar till kemotaxis, cytokinproduktion och
cellproliferation.
Cysteinyl-leukotriener ger vasodilatation
Effekten från asa är större på trombocyter än andra celler eftersom:
1) ASA binder kovalent och slår ut COX och trombocyter saknar DNA och
därmed inte kan nyproducera prostanoider.
2) ASA träffar på och hämmar trombocyter redan i portasystemet, sedan
metaboliseras huvuddelen (75%) av ASA till salicylat (som också är
antiinflammatoriskt) i levern och inaktiveras genom oxidering och
konjugering (glukuronid, sulfat). Därmed når ASA/salicylat ej vaskulärt
endotel som därigenom kan fortsätta producera prostanoid som dilaterar
kärl, dvs PGI2.
kontrah. ciliarmuskeln och iris
AChE-hämmare fysostigmin
PGF2-alfa-analoger
latanoprost Xalatan® vidgar Schlemms kanal
