APP 5 p.27-54 Flashcards
Caractéristiques du métabolisme des cellules cancéreuses
grande utilisation de glucose
augmentation de la conversion du glucose au lactose (fermentation) par la glycolyse aérobie → effet de Warburg
pourquoi est-il avantageux pour les cellules cancéreuses de se baser surtout sur la glycolyse au lieu de la phosphorylation oxydative, qui est plus efficace pour produire de l’ATP ?
Mécanisme favorise la croissance avantageuse pour les cellules prolifératrices → la glycolyse produit des réactions qui génèrent des métabolites intermédiaires nécessaires pour la synthèse de composants cellulaires (ex : ADN, ARN, protéines, lipides, organelles) contrairement à la phosphorylation oxydative.
vrai ou faux ?
L’effet de Warburg est propre aux cellules cancéreuses.
Faux, il s’agit d’un phénomène retrouvé chez les cellules normales qui prolifèrent de façon rapide → type de mécanisme général chez les cellules prolifératives
En clinique, comment visualise-t-on une tumeur ?
Les PET scan détecte le glucose-marqué. On injecte du glucose qui finit par se retrouvé dans les cellules cancéreuses qui l’ingèrent de façon importante.
Par quelles voies de signalisations la reprogrammation du métabolisme vers l’effet de Warburg est-elle produite ?
par les voies de signalisations subséquentes aux récepteurs de croissance
enzyme qui catalyse la dernière étape de la voie glycolytique
kinase pyruvate
L’effet de Warburg est caractérisé par des signaux venant des récepteurs de croissance. Quels sont les effets de ces signaux ?
Augmente la prise de glucose
Inhibe l’activité de la kinase pyruvate
→ crée un effet d’embouchement qui ↑ les intermédiaires utilisés pour la synthèse de l’ADN, l’ARN et protéique
La reprogrammation du métabolisme énergétique vers l’effet de warburg inclue des altérations dans quelles voies ?
- les voies de signalisations subséquentes aux récepteurs de croissance
- signalisation de RAS
- facteur de transcription MYC
Effets des altérations dans la signalisation de RAS lors de la reprogrammation métabolique vers l’effet de Warburg
↑ l’activité des transporteurs de glucose et d’enzymes glycolytiques (↑ glycolyse)
Favorise l’utilisation des intermédiaires mitochondriales pour des voies menant vers la biosynthèse lipidique
Stimule la synthèse protéique
Quelle est la conséquence de l’altération du facteur de transcription MYC lors de l’effet de Warburg
Augmente l’expression de MYC → amplifie la croissance et le métabolisme anabolique
Quels gènes opposent l’effet de Warburg ? Quels sont les effets ces gènes sur le métabolisme ?
Gènes suppresseurs de tumeur
NF1 et PTEN bloquent RAS et les signaux subséquents de croissance
p53 augmente la régulation de gènes qui inhibent la prise de glucose, la glycolyse, la lipogenèse et la génération de NADPH
Définir l’autophagie
État de déficience nutritionnel sévère dans lequel les cellules vont arrêter leur croissance et ingérer leurs propres organelles/protéines/membranes pour produire de l’énergie.
Vrai ou faux ?
Les cellules tumorales, dans des conditions sous-optimales, déclenchent l’autophagie.
Faux
Les cellules tumorales semblent être capable de croître dans des conditions sous-optimales sans déclencher l’autophagie → les voies signalant l’autophagie sont dérégulées
Vrai ou faux ?
Plusieurs oncogènes sont des promoteurs de l’autophagie.
Faux,
Plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs sont des promoteurs de l’autophagie.
Comment l’autophagie peut-elle être utilisée à l’avantage des cellules tumorales ?
les cellules tumorales peuvent utiliser l’autophagie pour rentrer dans un état « dormant », ou d’hibernation métabolique
→ leur permet de survivre dans des conditions sous-optimales pendant de longues périodes.
→ résistantes aux thérapies qui ciblent les cellules prolifératrices
Définir le mécanisme d’oncométabolisme
Mécanisme d’oncogénèse impliquant des mutations dans des enzymes participant au cycle de Krebs.
Donne un exemple d’enzyme muté participant au cycle de Krebs dans des cellules cancéreuses
Isocitrate déshydrogénase (IDH)
Étapes de l’oncométabolisme impliquant l’IDH :
- Mutation causant la perte/le gain de fonction d’IDH = production 2-HG
- 2-HG inhibe plusieurs enzymes de la famille TET (TET2) qui régule la méthylation d’ADN
- Méthylation anormale d’ADN
- Expression anormale de gènes cancéreux → transformation cellulaire et oncogénèse
Vrai ou faux ?
Il y a une incidence augmentée de cancer chez les patients immunodéficients.
vrai
vrai ou faux ?
il y a une corrélation entre l’étendue de l’infiltration immune et le pronostic.
vrai
quels sont les 3 antigènes principaux des cellules tumorales ?
Tyrosinase
Antigène cancer-testis
Protéines virales
Fonction de la tyrosinase
Enzyme présente seulement sur les mélanocytes normaux et les mélanomes dont la fonction est la biosynthèse de la mélanine
L’antigène cancer-testis est encodé par quel type de gène ?
Encodé par des gènes silencieux dans tous les tissus, mais exprimé seulement sur les cellules germinales des testicules
Vrai ou faux ?
L’antigène cancer-testis est reconnu par les LT CD8+.
Faux
Ces protéines sont exprimées sur les surfaces des testicules, mais pas dans une forme reconnaissable par les lymphocytes T CD8+.
Les protéines virales sont surtout présentes au niveau de quelles cellules ?
Surtout présentes dans les cellules en latence infectées par de l’ADN viral.
Exemple de virus qui créent des protéines virales présentes sur des cellules cancéreuses
EBV
VPH
Vrai ou faux ?
Les protéines virales sur les cellules cancéreuses, tout comme l’antigène cancer-testis ne sont pas reconnaissable par les lymphocytes T CD8+.
faux, elles permettent la reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+.
Mécanisme d’une réponse immunitaire normale aux antigènes tumoraux
- Mort d’une cellule cancéreuse par apoptose
- Des signaux de danger sont libérés
- Activation des cellules environnantes (phagocytes résidents et CPA)
- Phagocytose par les cellules dendritiques.
- Migration vers les nœuds lymphatiques et présentation via CMH des antigènes tumoraux (présentation croisée) aux LT CD8
- Reconnaissance par un LT CD8 qui s’active, prolifère et se différencie en LT CD8+
- Le LT cytotoxique migre vers le site tumoral et tue les cellules néoplasiques qui présentent le même antigène tumoral sur leur CMH-I.
Pourquoi le mécanisme de réponse immunitaire aux antigènes tumoraux est-il parfois altéré ?
Des mutations génétiques font que les lymphocytes T cytotoxiques ne reconnaissent pas les cellules cancéreuses.
Malgré les défenses immunitaires naturelles, pourquoi les néoplasies atteignent-elles des tailles significatives ?
- Les cellules ont réussi à devenir invisibles pour le système immunitaire.
- Elles expriment des facteurs qui suppriment la réponse immunitaire.
Quelles mutations permettent de diminuer la réponse des lymphocytes T cytotoxiques ?
- Mutation acquise β2-microglobuline
- Protéine PD-L1 (programmed cell-death ligand 1) souvent exprimée sur la surface des cellules tumorales
- CTLA-4 présente sur les lymphocytes T cytotoxiques
Effet de la mutation acquise β2-microglobuline
Diminue l’assemblage de CMH-I
Augmente la production de protéines qui inhibent la fonction des LTCD8+. Ces protéines permettent l’activation des points de contrôle immunitaires (voie inhibitrice qui permet la tolérance du soi en réduisant l’ampleur et la durée de la réponse immunitaire pour limiter les dommages collatéraux)
Effet de la liaison du PD-L1 au PD-1 des lymphocytes T cytotoxique
les lymphocytes T ne sont pas activés et ne tuent pas la cellule.
Fonction de CTLA-4
Présente sur les LTCD8+ et inhibe l’activation du LT
Qu’est-ce que l’immunothérapie ?
création d’anticorps qui vont se lier à des points de contrôle immunitaires et permettre la destruction des tumeurs
L’efficacité de l’immunothérapie est-elle meilleure dans les tumeurs solides ou dans les cancers hématologiques ?
meilleure dans les cancers hématologiques
Conséquence possible de l’immunothérapie
développement d’effets secondaires auto-immuns
Quels sont les mécanismes d’évitement du système immunitaire par les tumeurs
- Élimination des cellules tumorales fortement antigéniques (immunogéniques)
- Perte ou réduction de l’expression des molécules du CMH (MAIS, elles ne sont pas protégées des NK)
- Immunosuppression
- Masquer les antigènes : production d’une couche plus épaisse de molécules de glycocalyx à la surface de la ȼ.
- Régulation négative des molécules de costimulation.
L’inflammation peut promouvoir le cancer lors de deux différentes réponses. Quelles sont ces 2 réponses ?
Lors d’inflammation chronique causée par des infections microbiennes ou des réactions auto-immunes
Lors d’inflammation causée par une tumeur
Mécanisme de promotion du cancer lors d’inflammation chronique causée par des infections microbiennes ou des réactions auto-immunes
prolifération compensatoire des cellules pour réparer les dommages stimulé par des facteurs de croissance et cytokines produits par les cellules immunitaires. réplication persistante = plus de risque de mutations
cellules inflammatoires sécrètent des ROS -> peuvent causer des dommages à l’ADN
Mécanisme de promotion du cancer lors de l’inflammation causée par une tumeur
Augmentation des facteurs de croissance
Suppression des suppresseurs de croissance
Augmentation de la résistance à la mort cellulaire
Angiogenèse
Invasion et métastase
Évitement du système immunitaire
Mécanisme de la promotion du cancer par augmentation des facteurs de croissance
Largage de facteurs de croissance par les leucocytes et les cellules stromales, comme l’EGF, et libération de protéases qui libèrent les facteurs de croissance de la matrice extracellulaire.
Mécanisme de la promotion du cancer par suppression des suppresseurs de croissance
La prolifération cellulaire est limitée par l’interaction entre les cellules, et entre les cellules et la matrice extracellulaire. Les protéases libérées par les cellules inflammatoires dégradent les liens d’adhésion, donc on favorise la prolifération cellulaire en enlevant la limitation.
Mécanisme de la promotion du cancer par augmentation de la résistance à la mort cellulaire
Le détachement des cellules épithéliales de la membrane basale et la diminution de l’interaction cellule-cellule mène généralement à une mort cellulaire programmée appelée anoïkose. Les macrophages permettent de prévenir cette mort cellulaire par l’expression de molécules d’adhésion, comme les intégrines, qui favorisent des interactions physiques avec les cellules tumorales
Mécanisme de la promotion du cancer par angiogénèse
Les cellules inflammatoires libèrent de nombreux facteurs, comme le VEGF, qui stimulent l’angiogenèse.
Mécanisme de la promotion du cancer par invasion et métastase
Les protéases libérées par les macrophages favorisent un remodelage de la matrice extracellulaire pour laisser passer plus facilement les cellules tumorales, tandis que les facteurs TNF et EGF stimulent la motilité des cellules tumorales. Également, des facteurs libérés par les cellules stromales, comme le TGF-𝛃, stimulent la transition épithélium-mésenchyme, qui est un élément clé pour les métastases.
Mécanisme de la promotion du cancer par évitement de la destruction immunitaire
Des facteurs solubles libérés par les macrophages et les cellules stromales contribuent à un environnement immunosuppresseur autour de la tumeur. Par exemple, on pense que le TGF-𝛃 augmente le recrutement des lymphocytes Treg ou favorise la suppression de la fonction des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques.
Une tumeur est dite bénigne quand …
ses caractéristiques microscopiques et globales sont considérées relativement innocentes, impliquant que ça restera localisé et se prête à une intervention chirurgicale locale.
Une tumeur maligne, comme un néoplasme, implique que
la lésion peut envahir et détruire les structures adjacentes, se propager à des sites distants (métastases) et causer la mort.
2 composantes de base des tumeurs malignes et bénignes
Parenchyme composé de cellules transformées ou néoplasiques
Stroma (de soutien, dérivé de l’hôte, non néoplasique) composé de tissu conjonctif, vaisseaux sanguins et cellules inflammatoires
Pourquoi le stroma est-il crucial à la croissance de la néoplasie ?
apporte l’approvisionnement en sang
3 catégories de changements bénins
Quel est le risque de cancer de chacune des catégories ?
Maladie non proliférative (pas associée à un risque augmenté de cancer)
Maladie proliférative sans atypie (hyperplasies polyclonales associées à un léger risque augmenté de cancer du sein)
Maladie proliférative avec atypie (associée à un risque augmenté modeste de cancer du sein)
caractéristique qui distingue les lésions d’une maladie non-proliférative
les lésions contiennent des couches simples de cellules épithéliales
3 changements morphologiques majeurs d’une maladie non proliférative
Kyste (le plus commun)
Fibrose
Adénose
qu’est-ce qu’un kyste
tumeur bénigne - maladie non proliférative
masse creuse à contenu liquidien bordé par une couche de cellules luminales qui subissent souvent une métaplasie apocrine.
