APP 5 Flashcards
1
Q
le développement d’un cancer doit se faire par …
A
accumulation de mutations dans l’ADN
changements épigénétiques : méthylation augmentée de l’ADN et changements dans les modifications des histones
2
Q
comment les mutations se transmettent-elles ?
A
des cellules mères aux cellules filles lors de la division cellulaire au moment de l’expansion clonale
3
Q
qu’est-ce que la sélection darwinienne ?
quel phénomène engendre-t-elle ?
A
les cellules mutées les plus aptes (meilleures capacités de survie et de croissance) vont prendre la place. elle permet l’apparition des sous clones génétiquement distincts avec des caractéristiques plus aggressives.
4
Q
quelles caractéristiques ont les sous-clones issus de la séléction darwinienne ?
A
progression
hétérogéinité
5
Q
vrai ou faux ?
avec le temps, les cellules mutées s’affaiblissent et sont plus sensibles aux traitements.
A
faux,
les mutations s’accumulent et les sous-groupes clonales deviennent plus performants, donc les cellules développent des résistances aux traitements et au système immunitaire.
6
Q
lors d’une récidive de cancer, pourquoi le traitement qui a été utilisé à la première maladie est-il inefficace ?
A
parce que les cellules qui ont survécu (responsables de la récidive) sont celles qui sont résistantes au traitement
7
Q
vrai ou faux ?
les tumeurs malignes sont toujours monoclonales au début.
A
vrai,
elles sont, à la base, monoclonales, mais le temps qu’elles deviennent cliniquement détectables, leurs cellules sont extrêmement hétérogènes.
8
Q
définis gènes de cancer
A
gènes qui sont de manière répétée affectés par des abberations génétiques dans les cancers et qui contribuent directement au comportement anarchique des cellules.
9
Q
l’acquisition de mutations se fait de 3 manières différentes. quelles sont-elles ?
A
environnement (radiations, agents chimiques, virus)
génétique
spontanément
10
Q
vrai ou faux ?
chaque cellule d’une tumeur a des mutations qui étaient présentes chez la cellule mère au moment de la transformation.
A
vrai
11
Q
quels sont les 4 types de gènes de cancer ?
A
oncongènes
gènes suppresseurs de tumeurs
gènes régulant l’apoptose
gènes régulant l’interaction cellule hôte-cellule tumorale
12
Q
2 exemples d’oncogènes
A
c-RAS
c-MYC
13
Q
fonction des oncogènes
A
induisent un phénotype transformé en promouvant une augmentation la croissance cellulaire et en améliorant la survie
14
Q
qu’est-ce qu’un proto-oncogène
A
sur-expression ou mutation d’un gène normalement présent dans une cellule saine qui le mène à devenir un gène transformant: susceptible de conférer un phénotype cancéreux
15
Q
les proto-oncogènes sont souvent …
A
des gènes qui stimulent la croissance
16
Q
les proto-oncogènes sont des gènes dominants ou récessifs ?
A
dominant (besoin d’une allèle)
17
Q
quels sont les 2 types de gènes suppresseurs de tumeurs ?
A
gènes gouverneur : frein de la prolifération cellulaire
gènes gardien : senseurs de dommages génomiques
18
Q
vrai ou faux ?
pour qu’il ne fonctionne plus correctement, il suffit qu’un allèle du gène suppresseur de tumeur soit endommagé.
A
faux,
les 2 allèles doivent être endommagés
19
Q
quelle est la fonction normale d’un gène régulant l’apoptose ?
A
promouvoir la survie cellulaire (protection contre l’apoptose)
20
Q
dans les cellules tumorales, les gènes régulant l’apoptose sont sous-exprimés ou sur-exprimés ?
A
sur-exprimés
21
Q
dans les cellules tumorales, les gènes augmentant l’apoptose sont sur-exprimés ou sous-exprimés ?
A
sous-exprimés (down regulation)
22
Q
quelles sont les fonctions des gènes régulant l’interaction entre cellule tumorale - cellule hôte ?
A
augmenter ou inhiber la reconnaissance de cellules tumorales par le système immunitaire
23
Q
vrai ou faux ?
la majorité des mutations affectant les gènes du cancer sont obtenues au courant de la vie (PAS héréditaire).
A
vrai
la majorité des mutations sont acquises au courant de la vie (confinées aux cellules touchées initialement)
24
Q
qu’est-ce qu’une mutation entrainante (driver mutation) ?
A
mutation qui altère la fonction d’un gène de cancer et promeut directement au développement du cancer
25
les mutations entrainantes sont plus souvent héritées ou acquises ?
acquises
26
les mutations **entrainantes** sont-elles plus souvent localisées ou répandues à travers le génome ?
localisées au niveau des gènes cancéreux
27
qu'est-ce qu'une mutation passagère ?
mutation **acquise** qui n'a aucun effet sur le comportement cellulaire
28
les mutations passagères sont-elles plus souvent localisées ou répandues à travers le génome ?
répandues
29
suite à une exposition à un agent carcinogène, quel type de mutation survient plus fréquemment : mutation passagère ou mutation entrainante ?
mutations passagères
30
vrai ou faux ?
dans le cas de cancer associé à l'exposition à un carcinogène, la majorité du dommage au génome est directement causé par le carcinogène.
vrai
## Footnote
kinda very O B V I O U S
31
comment une mutation passagère peut-elle devenir une mutation entrainte ?
initialement, la mutation passagère ne confère aucun avantage aux cellules endommagées. par contre, **suite à une thérapie,** ces mutations passagères peuvent contribuer à la résistance au traitement, entrainer une prolifération de ces cellules (**sélection positive)** et se retrouver dans la majorité des cellules tumorales. elles deviennent alors des mutations entrainantes.
32
qu'est-ce qu'une mutation **ponctuelle** ?
changement dans un nucléotide d'une séquence génomique (insertion, délétion ou substitution)
33
quelles sont les 2 conséquences possibles d'une mutation ponctuelle ?
**activer** la protéine résultante : conversion d'un proto-oncogène en oncogène
**inactiver** la protéine résultante : réduction ou inactivation de la fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur
34
exemple de gène activé suite à une mutation ponctuelle
RAS
35
exemple de gène dont l'expression est réduite ou inactivée suite à une mutation
TP53 (gardien du génome)
36
vrai ou faux ?
l'**activation** d'une protéine résultante suite à une mutation ponctuelle nécessite des insertions/délétions plus larges que dans le cas d'inactivation de la protéine.
faux,
c'est le contraire : l'**inactivation** d'une protéine résultante suite à une mutation ponctuelle nécessite des insertions/délétions plus larges que dans le cas d'activation de la protéine
37
qu'est-ce qu'un réarrangement génique ?
translocation ou inversion chromosomale
38
comment le réarrangement génique contribue-t-il au développement des cancers ?
activation des proto-oncogènes
fusion de gènes et création de protéines chimériques
39
de quelles façons (2), le réarrangement génique peut-il activer un proto-oncogène ?
1. surexpression du proto-oncogène : déplacement du proto-oncogène de son endroit régulé à un endroit inapproprié où il est contrôlé par un promoteur plus actif
2. fusion de gènes et création de protéines chimériques
40
Suite à quel changement génomique le lymphome de Burkitt survient-il ?
translocation du proto-oncogène MYC du chromosome 8 au chromosome 14 où il devient contrôlé par le promoteur des chaines lourdes des immunoglobulines
41
Suite à quel changement génomique le lymphome folliculaire survient-il ?
translocation du proto-oncogène BCL2 du chromosome 14 au chromosome 18 où il devient contrôlé par le promoteur des immunoglobulines
42
Suite à quel changement génomique la leucémie myéloide survient-elle ?
translocation du gène ABL du chromosome 9 au chromosome 22 = fusion des gènes ABL et BCR = hyperactivité tyrosine-kinase
43
Quels types de tumeurs sont souvent associés à un réarrangement génique ?
tumeurs lymphoides
néoplasie myéloide : leucémie myéloide chronique ou désordre myéloproliférative
sarcomes (ex: *Ewing*)
44
Quels types de tumeurs sont souvent associés à un réarrangement génique ?
tumeurs lymphoides
néoplasie myéloide : leucémie myéloide chronique ou désordre myéloproliférative
sarcomes
45
quel mécanisme entraine des tumeurs lymphoides ?
pendant la maturation des immunoglobulines/TCR, les lymphocytes induisent des bris dans leur ADN
46
comment survient un sarcome d'Ewing ?
bri inconnu dans l'ADN = fusion des **facteurs de transcription** EWS et FLI1 = formation d'une protéine oncochimérique
47
la délétion résulte souvent en ...
la perte d'un gène suppresseur de tumeur
48
quelle est la condition pour que la modification du gène suppresseur de tumeur contribue à la carcinogénèse ?
les 2 allèles doivent être inactifs
## Footnote
Souvent un allèle est inactivé par mutation ponctuelle et l'autre est perdu par délétion
49
qu'est-ce que l'amplification génique ?
amplification d'un proto-oncogène convertit en oncogène par sa surexpression et sa suractivité (même protéine).
50
comment peut-on détecter une amplification génique ?
hybridation moléculaire avec une sonde d'ADN appropriée
détection microscopique de changements chromosomiques (pas toujours visible)
51
quelles sont 2 observations microscopiques caractéristiques d'une amplification génique ?
**double minute** : plusieurs structures extrachromosomiques
**homogeneous staining regions** : insertion du gène amplifié sur un autre chromosome, la nouvelle portion chromosomique contenant le gène amplifié ne présente plus de bandes sur le caryotype
52
qu'est-ce que l'aneuploidie ?
nombre anormal de chromosome (pas un multiple de 23)
53
l'aneuploidie est commune dans quel type de cancer ?
carcinome
## Footnote
cancer développé à partir d'un tissu épithélial
54
comment survient l'aneuploidie ?
mauvaise ségrégation des chromosomes pendant la mitose
55
comment l'aneuploidie contribue-t-elle au développement d'un cancer ?
réduire le nombre de chromosome sur lequel se trouve un gène suppresseur de tumeurs (TP53)
augmenter le nombre de chromosomes sur lequel se trouve un proto-oncogène (MYC)
56
qu'est-ce qu'un microARN (miARN) ?
petit ARN simple brin non-codant d'environ 22 nucléotides
57
Définir l'épigénétique
Modification de l'ADN **réversible** **dont on peut hériter**, sans mutation due à une modification post-traductionnelle des histones et à la méthylation de l'ADN qui affecte l'expression génique.
58
en général, dans les cellules cancéreuses, l'ADN est hypométhylé ou hyperméthylé ?
à quoi est associé ce phénomène ?
hypométhylé
associé à l'instabilité chromosomique
59
dans les cellules cancéreuses, quelles régions sont hyperméthylées ?
promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs
60
de quoi dépend la réponse (croissance ou différenciation) d'une cellule à un signal ?
donne un exemple
de son contexte épigénétique
le gène NOTCH1 a un rôle **oncogène** dans les *leucémies* à cellules T et un rôle **suppresseur** de tumeur dans les carcinomes à cellules squameuses
61
quels sont les 8 marqueurs fondamentaux des tumeurs malignes ?
autosuffisance face aux signaux de croissance
insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
évitement de l'apoptose
potentiel de réplication illimitée (immortalité)
angiogénèse
activation de la capacité d’invasion et métastase
métabolisme cellulaire altéré
évitement du système immunitaire
62
quelles molécules inhibent la
prolifération des cellules normales ?
TGF-B
CDKIs (inhibiteurs de cycline)
63
Les cellules tumorales résistent à l'apoptose en conséquence à l’inactivation de (...) et à l'activation de (...)
p53
gènes pro-apoptotiques
64
la capacité de **métastase** des cellules tumorales dépend de ... et est inititée par ...
dépend de processus intrinsèques à la cellule
initiée par des signaux provenant des tissus environnants
65
vrai ou faux ?
**tous** les cancers présentent **tous** ces 8 changements fondamentaux (hallmarks of cancer).
vrai
66
quels sont les 2 facteurs favorisant la transformation cellulaire ?
instabilité génomique (systèmes déféctueux) de réparation de l'ADN
inflammation
67
de quoi provient l’autosuffisance de la croissance des cellules cancéreuses ?
d'un **gain de fonction** provenant des mutations convertissant les proto-oncogènes en oncogènes
68
quelle est la fonction des oncoprotéines ?
promouvoir la croissance cellulaire même en l’absence de signaux de croissance normaux
69
Étapes normales de la prolifération
1. Liaison du **facteur de croissance** à son **récepteur** sur la membrane plasmique
2. Activation **transitoire** et **limitée** du récepteur qui active des molécules de signalisation au feuillet interne de la membrane plasmique
3. Transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l’intérieur du cytoplasme
4. **Induction** et **activation** de **facteurs de régulation nucléaires** qui régulent la transcription d’ADN et la
biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire.
5. Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire
70
vrai ou faux ?
toutes les oncoprotéines ont les mêmes répercussions.
faux
dépendamment de l’oncoprotéine formée, les répercussions seront différentes.
71
les proto-oncogènes codent pour quels type de protéines ?
facteurs de transcription
transducteurs de signal
facteurs de croissance / récepteurs de facteur de croissance
72
que deviennent des proto-oncogènes mutés ?
des oncogènes codant pour des oncoprotéines
73
Mécanismes d’autosuffisance des **facteurs de croissance mutés**
les cellules néoplasiques produisent leurs propres facteurs de croissance (↑ synthèse)
induction de la production de facteurs de croissance par les cellules stromales du microenvironnement de la tumeur.
74
mécanismes d’autosuffisance des **récepteurs facteurs de croissance mutés**
1. récepteurs surexprimés
2. mutations ponctuelles du domaine tyrosine kinase qui rendent le récepteur actif de façon constitutive et délivre des signaux de mitose même en l’absence de facteurs de croissance.
75
quels récepteurs à facteurs de croissance sont surexprimés dans les cancers ?
surexpression du récepteur à EGF (ERBB1)
amplification de HER2
76
quelles modifications sont entrainées par des mutations au niveau des gènes codant pour les récepteurs à facteurs de croissance ?
1. changement de la structure des protéines
2. réarrangement de gènes créant la fusion des gènes qui codent pour des récepteurs chimériques
= récepteurs actifs de façon constituive : délivrent des signaux mitogéniques même en l’absence de facteurs de croissance
77
qu'est-ce que la transduction du signal ?
processus qui permet de transformer un type de signal en un autre par la relâche d’un messager (molécule de signalisation)
78
quelles sont les 2 molécules de signalisation les plus importantes ?
RAS
ABL
79
Quel oncogène est le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines ?
Quelles sont les mutations les plus fréquentes ?
RAS
*mutations : HRAS, NRAS, KRAS
80
RAS appartient à quelle famille de protéine ?
protéine G lié au GTP (RAS actif) ou au GDP (RAS inactif)
81
Fonctionnement normal de RAS
RAS inactif est lié au GDP
Stimulation du GDP par un facteur de croissance
Échange de GDP à GTP = activation et changement de conformatio RAS
RAS activé
1. stimule les régulateurs de la prolifération cellulaire par des voies interconnectées qui convergent au noyau
2. régule l'expression des gènes de prolifération
82
Pourquoi le signal excitateur qui induit l'échange de GDP en GTP est-il de courte durée ?
Parce qu'il stimule l'activité de la GTPase qui hydrolyse la GTP en GDP (forme inactive de RAS)
83
L'activité de la GTPase est amplifiée par quelle protéine ?
Quelle est la fonction générale de cette protéine ?
GTPase-activating protein (GAP)
Fonction: freine l'activité incontrôlée de RAS
84
Quelles sont les 2 voies d'activation de la transcription des gènes de prolifération par RAS activé ?
1. RAFK - ERK - MAPK
2. PI3K - AKT - mTOR
85
Quelles sont les mutations possibles de RAS das les cellules cancéreuses ?
1. Mutation du site de liaison de la GTP ou de la région enzymatique nécessaire à l'hydrolyse de la GTP
2. Mutation de GAP
3. Mutation des cascades de signalisation de RAS
i. mutation de BRAF : mutation dans la voie RAFK-ERK-MAPK
ii. mutation de PI3K
iii. mutation PTEN (gène suppresseur de tumeur) : inhibiteur de PI3K
86
les mutations des gènes RAS sont plus souvent observés dans quel type de cancer ?
adénocarcinomes pancréatiques
87
Dans quel chromosome se situe le proto-oncogène ABL ?
chromosome 9
88
donner un exemple d'**oncogène** **tyrosine kinase NON-récepteur** qui agit comme molécule de transduction de signal
ABL
89
comment l'activité tyrosine-kinase du proto-oncogène ABL est-elle inhibée ?
par des domaines de régulation internes
90
expliquer le mécanisme de prolifération cellulaire incontrôlée dans le cas d'une leucémie myéloide chronique
translocation de ABL du chromosome 9 au chromosome 22
fusion des gènes ABL - BCR
création d'une protéine chimérique BCR-ABL
BCR-ABL **déclenche** une **activité constituitive** de tyrosine kinase, **active les signaux en aval de RAS**, stimule la prolifération cellulaire
91
qu'arrive-t-il si on bloque l'activité de BCR-ABL?
les cellules ne peuvent plus proliférer
92
définis *oncogene addiction*
tumeur dépendante d’une molécule de signalisation
## Footnote
On peut traiter le patient en visant cette molécule de signalisation en particulier
93
exemple d'oncoprotéines qui agissent comme facteurs de transcription qui régulent la transcription des gènes de prolifération
produits des gènes MYC, MYB, FOS, REL, HUN
94
comment l'oncogène MYC stimule-t-il la tumérogénèse ?
stimule la **progression** des cellules dans le cycle cellulaire
augmentant les altérations du métabolisme qui supportent la croissance cellulaire
95
fonctions de MYC
active la transcription des gènes qui
- stimulent la prolifération cellulaire (CDK)
- contrôlent la production d'organites nécessaires à la prolifération et division cellulaire
- active la glycolyse aérobie (effet de Warburg) et l'utilisation de la glutamine
96
fonction des complexes CDK-cycline
contrôler la division cellulaire en phosphorylant des protéines qui permettent la progression dans le cycle cellulaire. ils stimulent le passage des phase G1 à S et des phases G2 à M
97
fonction des CDKI's
(frein) contrôle négatif sur la prolifération cellulaire
98
vrai ou faux ?
les CDKI exercent un contrôle négatif sur le cycle cellulaire en tout temps.
faux,
sauf en présence de signaux mitogéniques (les signaux mitogéniques inhibent les CDKI).
99
quels sont les mécanismes d'auto-suffisance résultant d'une mutation des cyclines ou kinases dépendantes des cyclines ?
mutation des D cyclines et CDK4 (+ prolifération cellulaire)
mutation des CDKI (- frein = + prolifération cellulaire)
100
à quoi sert le premier checkpoint G1/S?
vérifier s'il y a des dommages à l'ADN
s'ils sont réparables p53 met la machinerie de réplication en pause pour effectuer les réparations
s'ils ne sont pas réparables -> apoptose
101
à quoi sert le checkpoint G2/M ?
vérifier si la cellule peut initer la mitose de façon sécuritaire
102
vrai ou faux ?
à partir de G1/S la cellule est OBLIGÉE de se répliquer et effectuer la division cellulaire
vrai
103
comment sont régulés les 2 checkpoints ?
par une balance des senseurs de dommages, des facteurs de croissance et des inhibiteurs des facteurs de croissance
104
fonction des produits des gènes suppresseurs de tumeurs
frein à la prolifération cellulaire
105
types de gènes suppresseurs de tumeur
TP53 : gardien du génome (senseur de dommages)
RB : gouverneur du **cycle cellulaire**
voie des TGF-β
inhibition de contact, APC, NF2
106
rôles des gènes suppresseurs de tumeur
contrôle du cycle cellulaire et régulation de l'apoptose
différenciation cellulaire
107
qu'entraine l'expression d'un oncogène dans une cellule normale ?
les gènes suppresseurs de tumeur induisent
- la quiescence (G0)
- la sénéscence (arrêt permanent du cycle cellulaire)
- l'apoptose
108
vrai ou faux ?
certains suppresseurs de tumeurs sont impliqués dans la différenciation cellulaire en faisant entrer les cellules dans un pool post-mitotique différencié avec potentiel de réplication.
faux
des suppresseurs de tumeurs sont impliqués dans la différenciation cellulaire en faisant entrer les cellules dans un pool post-mitotique différencié **SANS** potentiel de réplication
109
rôle du gène RB
régulateur négatif du cycle cellulaire
régule le checkpoint g1/s
110
quelle protéine est produite par le gène RB ?
protéine RB (phosphoprotéine à expression ubiquitaire)
111
vrai ou faux ?
la protéine RB est hyperphosphorylée en tout temps.
faux
si le signal favorise la **quiescence** : RB est sous sa forme **active** **hypo**phosphorylée
si le signal favorise la **transition** G1/S : RB est sous sa forme **inactive** **hyper**phosphorylée
112
expliquer le mécanisme du checkpoint G1/S (**normal**)
L’initiation de la réplication (phase S) nécessite l’**activité** des complexes **cycline E-CDK2**. L’expression de **cycline E** dépend des facteurs de transcription de la famille E2F.
Au début de la phase G1 :
- **RB** est **activée** hypophosphorylée et **bloque** la **transcription par E2F** en :
- séquestrant E2F et empêchant son interaction avec d’autres activateurs transcriptionnels
- recrutant des protéines remodelant la chromatine (histone **déacétylase** et **méthyl-transférase**) qui se lient aux promoteurs des gènes répondant à E2F (cycline E) les rendent insensibles aux facteurs de transcription
Si le signal mitogénique est suffisant :
Expression de cycline D → activation des complexes D-CDK4/6 qui phosphorylent RB → inactive la protéine → relâche E2F qui induit des gènes cibles, comme la cycline E → stimule la réplication de l’ADN
113
quelle protéine régule l'activité des complexes D-CDK4/6 ?
antagonistes p16
p16 est régulé par TGF-β
114
fonction de TGF-β
fixe un sueil pour produire une réponse mitogénique et régule l'activité de p16 qui régule l'activité du complexe D-CDK4/6 qui phosphoryle RB
115
vrai ou faux ?
lorsqu'une cellule atteint la phase S, elle n'a plus besoin de stimulation par des facteurs de croissance pour se diviser et terminer sa mitose.
vrai
116
durant quelle phase, la protéine RB est-elle réactivée ?
pendant la phase M, des phosphatases retirent les grp phosphates de RB ce qui la réactive
