APP 5 (clés) Flashcards
lymphome de burkitt
translocation du gène MYC du chromosome 8 au chromosome 14 devant le promoteur + actif des chaines lourdes des Ig
lymphome folliculaire
translocation du gène BCL-2 du chromosome 14 au chromosome 18 devant le promoteur + actif des Ig
leucémie myéloide chronique
fusion du gène ABL situé initialement sur le chromosome 9 avec le gène BCR sur le chromosome 22 = nouveau gène ABL-BCR = nouvelle protéine ABL-BCR qui a une hyperactivité tyrosine kinase
sarcome d’Ewing
translocation d’un gène qui résulte en la fusion des facteurs de transcription EWS + FLI1 = oncoprotéine chimérique
rétinoblastome
délétion du locus 13q14 (site du gène RB)
tumeur générale
délétion du locus 17p (site du gène TP53)
neuroblastome
amplification génique du gène NMYC
cancer du sein (20% des cas)
amplification génique du gène HER-2
l’aneuploidie est en cause principalement dans quel type de cancer ?
carcinome
oncomIRs
microarn qui dégrade les gènes suppresseures de tumeur (cancers)
rôle du gène NOTCH dans les leucémies à LT
oncogène
rôle du gène NOTCH dans les carcinomes à cellules squameuses
suppresseur de tumeurs
TGF-B
molécule qui inhibe la prolifération cellulaire
CDKI
molécule qui inhibe la prolifération cellulaire
mécanismes de l’évitement de l’apoptose
inactivation de p53
activation des gènes pro-apoptotiques
mécanisme de réplication illimitée
évitement de l’apoptose, de la sénescence et de la catastrophe mitotique
mécanisme de l’invasion et métastase des cellules environnantes
initiée par des signaux des tissus environnants
dépend des processus intrinsèques de la cellule
quels facteurs favorisent la progression tumorale ?
instabilité génomique (systèmes défectueux de réparation de l’ADN)
inflammation
processus normal de la prolifération cellulaire
- Liaison du facteur de croissance à son récepteur sur la membrane plasmique.
- Activation du récepteur de façon transitoire et limitée, qui va ensuite activer des molécules de signalisation au
feuillet interne de la membrane plasmique. - Transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l’intérieur du cytoplasme.
- Induction et activation de facteurs de régulation nucléaires qui initient et régulent la transcription d’ADN et la
biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire (organelles, composantes membranaires,
ribosomes). - Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, résultant en la division.
premier mécanisme d’autosuffisance
- ↑ synthèse des facteurs de croissance
les cellules cancéreuses produisent leur propre FC et ont des récepteurs à ses FC (régulation autocrine) - les cellules cancéreuses induisent la synthèse de FC par les cellules stromales environnantes
PDGF
facteur de croissance
TGF-α
facteur de croissance
vs TGF-B: INHIBE la croissance
types de cancers où les cellules tumorales sécrètent leur propre facteur de croissance
cellules des glioblastomes qui sécrètent PDGF
cellules des sarcomes qui sécrètent TGF-α
2e mécanisme d’autosuffisance
mutation des récepteurs des facteurs de croissance = hyperactivité du domaine tyrosine kinase par indels, mutations ponctuelles ou fusion de gènes
surexpression des récepteurs des facteurs de croissance
types de cancer où les récepteurs de FC sont surexprimés
surexpression du récepteur EGF (ERBB1):
carcinomes squameux des poumons
glioblastomes
tumeurs épithéliales de la tête et du cou
amplification de HER-2
cancers du sein, des ovaires, glandes salivaires, estomac et adénocarcinomes des poumons
types de cancer où les mutations des récepteurs de FC sont plus fréquentes
leucémies
lymphomes
sarcomes
ABL
oncogène
molécules de signalisation les plus importantes
ABL et RAS
fonctionnement normal de RAS
RAS lié à la GDP est INACTIF
Signal excitateur : FC se lie à son récepteur
Induit la conversion de GDP à GTP
Relâche RAS qui change de conformation et devient ACTIF
RAS activé stimule les régulateurs de la prolifération cellulaire via des voies interconnectés qui convergent au noyau
Voie 1: RAF-ERK-MAPK
Voie 2: PI3K - AKT - mTOR
Activation de la transcription pour la prolifération cellulaire
GTPase
convertit GTP à GDP, inactive RAS
GAP
stimule GTPase
freine RAS
Mécanisme 3 d’autosuffisance
Mutations des protéines de transduction des récepteurs aux FC
Mutations de RAS
mutations du site de liaison de la GTP ou de la région enzymatique d’hydrolyse de la GTP = inactivation de la GTPase = conservation de la GTP qui maintient RAS activé
mutations de GAP (inactif)
mutations de la cascade de signalisation
- BRAF: mutation dans la voie 1
- mutation de PI3K
- mutation de PTEN : inhibiteur de PI3K → gène suppresseur de tumeur (inactif = prolifération)
les mutations de RAS sont vus plus fréquemment dans quel type de cancer
adénocarcinome pancréatique
ABL
oncogène tyrosine kinase (non-récepteur) cytosolique
Le proto-oncogène ABL a une activité tyrosine kinase qui est inhibée par …
des domaines de régulation interne
fonction de la protéine hybride (chimérique) BCR-ABL
active constituitivement la tyrosine-kinase → active les signaux en aval de RAS → stimule la prolifération cellulaire
Oncogene addiction
tumeur dépendante d’une molécule de signalisation
4e mécanisme d’autosuffisance
mutations des facteurs de transcription nucléaires : oncoprotéines produits des gènes MYC, MYB, HUN, FOS et REL qui régulent la transcription des gènes proliférateurs
fonction de MYC
oncogène qui stimule la tumorogénèse en activant la transcription des gènes qui
* stimulent la croissance cellulaire
* contrôlent la biosynthèse des produits nécessaire à la division cellulaire
* activent la glycolyse aérobie et l’utilisation de glutamine
types de cancers reliés au gène MYC
lymphome de burkitt (8,14)
neuroblastome (NMYC)
cancer des poumons (LMYC)
5e mécanisme d’autosuffisance
mutations des cyclines et des kinases cyclines dépendantes
- ↑ fonction des CDK4 ou cycline D
plus rarement mutations de cyclines B et E
- ↓ fonction CDKI p16 (mutation de CDK2NA)
Fonction du complexe CDK4-cycline D
contrôle la division cellulaire
permet le passage de G1 à S ou G2 à M en phosphorylant la protéine rb
À quel moment les CDKI n’exercent plus de régulation négative dans la cellule, et ce, malgré leur expression ?
En présence de signaux mitogéniques qui inhibent les CDKI
fonction du gène RB
gène suppresseur de tumeur
contrôle la transition G1/S
face à un signal mitogénique : RB hypométhylé ou hyperméthylé ?
hyperméthylé (inactif)
face à un signal de quiescence : RB hypométhylé ou hyperméthylé ?
hypométhylé (actif)
mécanisme du checkpoint G1/S
pour accéder à la phase S, on a besoin du complexe CDK2-cycline E
la synthèse de cycline E dépend du facteur de transcription E2F
Rb bloque le facteur de transcription E2F
au début de la phase G1:
RB est actif (hypophosphorylé) → empêche la transcription de E2F en séquestrant E2F ou en recrutant des histones déacétylases ou méthyltransférases pour remodeler la chromatine au niveau des promoteurs des gènes répondant à E2F
si on a un signal mitogénique suffisant :
expression de cycline D → formation du complexe cycline D-CDK4-6 → phosphoryle RB et l’inactive → relâche de E2F → transcription de gènes cibles pour la prolifération cellulaire
types de gènes suppresseurs de tumeurs
tp53
rb
voie des tgf-beta
inhibition de contact
np2
apc
l’expression d’un oncogène dans une cellule normale induit …
la quiescence (G0)
l’arrêt du cycle permanent (sénescence)
l’apoptose
3 fonctions des gènes suppresseurs de tumeurs
contrôle la division cellulaire
régule l’apoptose
différenciation cellulaire
p16 fonction
inhibiteur du complexe CDK4/6-cycline D
quelle molécule régule p16 ?
TGF-bêta
à quelle phase du cycle cellulaire, le RB est-il déphosphorylé et réactivé
phase M
vrai ou faux ?
à l’atteinte de la phase S, la cellule est obligée de se diviser (n’a pas besoin de stimulation par facteurs de croissance).
vrai
Hypothèse de Knudson : « two-hit hypothesis of oncogenisis » :
explique comment il peut y avoir développement d’une tumeur apparemment identique de manière héréditaire ou sporadique.
mutations RB
- 2 allèles mutés
- mutations dans les gènes contrôlant la phosphorylation de RB: + CDK4, + cycline D, inhibition de p16
- virus oncogénique lie et inactive RB
fonctions de p53
senseurs de dommages cellulaires (hypoxie, dommages à l’ADN, raccourcissement des télomères, prolifération inappropriée par RAS ou MYC)
déclenche la transcription de gènes qui préviennent la néoplasie
dans les cellules saines, p53 a une courte ou longue durée de vie ? pourquoi ?
p53 a une courte durée de vie parce que la protéine MDM2 se lie à la p53 et le dégrade
dans les cellules stressées, p53 a une courte ou longue durée de vie ? pourquoi ?
p53 a une plus longue durée de vie
stresseur de la cellule → modifications posttranscriptionnelles de p53 (+1phosphate) → libère MDM2 → activation de p53 comme facteur de transcription
quels sont les 3 mécanismes par lesquels p53 contrôle la néoplasie ?
si dommages sont réversibles
= quiescence (G0)
p53
- @ p21 qui inhibe le complexe CDK2-cycline D qui inhibe la phosphorylation de RB → RB hypophosphorylé actif → bloque E2F
- induit la transcription de gènes réparateurs
- lorsque les dommages sont réparés : induit la transcription de MDM2 qui dégrade p53
si dommages sont irréversibles
= sénescence (arrêt définitif du cycle cellulaire)
p53
- @ RB et CDKI
- remodelage de la chromatine
- altérations permanentes des fonctions des gènes
= apoptose
p53
@ homologues pro-apoptotiques (BAX, BAK, PUMA)
mutations TP53
la majorité sont somatiques
syndrôme de Li-Fraumeni : 1 mutation héritée du gène TP53
virus oncogène lie p53 et l’inactive (hépatite B, VPH, polyome)
voie de signalisation de la TGF-β
TGF-β se lie à son récepteur TGF-β I ou II
Dimérisation du récepteur
Transduction du signal jusqu’au noyau par SMAD
→ activation des CDKIs
→ inactivation des cyclines A/E, CDK-2/4, MYC
mutations de TGF-β
mutations des récepteurs TGFβI-II
mutations de SMAD
mutations en aval de la voie (peut prévenir ou stimuler la croissance tumorale)
* + MYC
* - p21
* activation de EMT
Expliquer le mécanisme de l’inhibition de contact
les cellules prolifèrent et à un certain point vont commencer à se overlap → homodimérisation des récepteurs transmembranaires → stimule l’inhibition de contact
l’inhibition de contact est médiée par 2 gènes suppresseurs de tumeurs
- NF2 : produit la neurofibrine qui facilite l’inhibition par les cadhérines
- APC : produit une protéine qui régule les niveaux de β-caténine
*WNT ON → APC off → β-caténine actif → va au noyau et agit comme facteur de transcription avec TCF
WNT OFF → APC on → dégrade β-caténine → PAS de prolif
β caténine fonction
se déplace au noyau et avec TFC agit comme facteur de transcription pour la prolifération cellulaire
mutations de l’inhibition de contact
perte homozygote de NF2: neurofibromatose
perte de APC: β-caténine n’est pas dégradée → agit comme facteur de transcription avec TFC
* transcription des gènes qui stimulent la croissance (MYC et cycline)
* transcription des gènes régulateurs de la transcription TWIST et SLUG qui diminuent l’expression de E-cadhérine ce qui diminue l’expression de contact = métastase
