Antivirais - Anti-herpéticos Flashcards
Introdução
Descoberta do aciclovir em 1986: premio Nobel Gertrude Elion e George Hitchings em 1988
Inicialmente dúvidas sobre a possibilidade de desenvolvimento de drogas antivirais com toxicidade seletiva
Agentes antiherpéticos
- Aciclovir e Valaciclovir
- Cidofovir
- Famciclovir
- Penciclovir
- Ganciclovir
- Valganciclovir
- Foscarnet
- Formivirsen
- Docosanol
- Idoxuridine
- Trifluridine
Agentes anti-influenza
- Amantadine
- Rimantadine
- Oseltamivir
- Zanamivir
- Peramivir
- Interferon
Aciclovir - características
Análogo acíclico do nucleosídeo guanina
Protótipo de um grupo de agentes antivirais que são análogos de nucleosídeo
Valaciclovir é a prodroga éster I-valil do aciclovir
Inibidores da sintede de DNA viral
Agentes relacionados: penciclovir e ganciclovir
Aciclovir - Mecanismo de ação
Inibe a síntese de DNA viral
Seletividade dependente da interação com a timidina kinase viral e DNA polimerase
Possui afinidade pela TK HSV 200 vezes maior que pela enzima mamífera
Aciclovir - Resistência
- Resulta de produção reduzida da TK
- Alteração da enzimaa
- DNA polimerase alterda
- Variantes resistentes estão presentes na população de vírus nativo e em pcts tratados
Rara no imunocompetente
Em imunocomprometidos: pode ser recuperado em 4-7% recebendo aciclovir
Em pcts com dç progressiva: foscarnet é eficaz
Aciclovir - Farmacocinética
A biodisponibilidade oral d é de 10-30% e diminui com o aumento da dose
Pode ser aumentada pela adm da prodroga Valaciclovir (55-70%)
O aciclovir se distribui amplamente nos fluidos corporais inclusive no LCR
Concentrações salivares baixa
Concentrações vaginais: variam amplamente
Absorção percutânea é baixa
Excreção renal do aciclovir não-metabolizado por filtração glomerular e secreção tubular
Aciclovir - USOS TERAPÊUTICOS
- Uso limitado aos vírus herpes
- Mais ativo contra HSV-1
- Possui metade da atv contra HSV-2
- 1/10 sa potência contra VZV e EBV
- Menos ativo contra CMV
Aciclovir/valaciclovir: usos terapêuticos
Em imunocompetentes: beneficio maior em primoinfecções herpéticas
Drogas úteis principalmente em imunocomprometidos: reativações graves e frequentes de HSV e VZV
Valaciclovir tão eficaz quanto aciclovir para HSV e mais eficaz no VZV
TTO - Herpes genital, primo-infecção
Aciclovir 200mg 5x/dia ou 400mg 3x/d por 7-10d
Valaciclovir 1g 2x ao dia por 7-10 dias
Aciclovir venoso: pcts hospitalizados com infecção genital grave
Uso associado a redução significativa na eliminação do vírus, sintomas e tempo para cicatrização
Tópico: muito menos eficaz.
NENHUM DESTES ESQUEMAS REDUZ DE FORMA SIGNIFICATIVA A POSSIBILIDADE DE RECORRÊNCIA
Herpes genital: recorrências
Encurtam em 1-2d as manifestações:
- Aciclovir 200mg 5x/dia ou 400mg 3x/d por 5d ou 800mg 3x/d por 2d
- Valaciclovir 500mg 2x ao dia por 3-5d
Recorrências frequentes de herpes genital:
– Aciclovir 400mg 2x/d ou 200mg 3x/dia
– Valaciclovir 500mg ou 1g 1x/d
Redução em 90% nas recorrências clínicas
Eliminação de vírus reduzida
Valaciclovir: reduz a chance de transmissão em 50%
HSV-1
Aciclovir é eficaz na gengivoestomatite herpética
Pequeno beneficio no herpes recorrente
Valaciclovir 2g 2x/d por 1 dia reduz a duração de herpes orolabial em 1 dia
Nos EUA: combinação aciclovir/hidrocortisona
Tópico: pouco eficaz no herpes recorrente labial e genital
Uso oral diário: reduz o risco de recorrência
Profilaxia pre-exposição solar reduz o risco de recorrência
Aciclovir no último mês de gestação reduz a probabilidade de eliminação viral e a frequencia de parto cesáreo em mulheres com herpes genital
HSV em imunocomprometidos
Aciclovir 800mg 5x/dia e
Valaciclovir 1g 2x/dia por 5-10 dias
Reduzem o tempo para cicatrização, duração da dor, período de eliminação viral
Recorrências comuns após a interrupção da terapia e podem necessitar de suspensão a longo prazo
Aciclovir: profilaxia eficar para pcts que sofrem imunossupressão
Encefalite por HSV: aciclovir 10mg/kg 8/8h. Reduz mortalidade em 50%
Eventos adversos - aciclovir
Geralmente é bem tolerado. Supressão crônica de herpes genital: até 10a em segurança
Gravidez: B
Aciclovir oral: nauseas. diarreia, rash ou cefaleia
Muito raramente: insuficiência renal
Neurotoxicidade
Muito raro: trombocitopenia que pode ser fatal em imuncomprometidos
Eventos adversos - aciclovir - Insuficiência Renal
5%
Aumento da creatinina
Hematúria
Em altas doses, pode cristalizar nos túbulos gerando uropatia obstrutiva
Pré-hidratação adequada pode prevenir nefrotoxicidade
Eventos adversos - aciclovir - Efeitos neurológicos
1%
- Tremores
- Letargia
- Confusão
- Alucinações
- Delirio
- Crises convulsivas
- Todos reversíveis
Famciclovir e Penciclovir
Famciclovir é a prodroga do penciclovir
Sem atv antiviral
Penciclovir é um análogo acíclico de nucleosídeo guanina
É similar ao aciclovir em seu espectro de atv em potência contra HSV e VZV
Famciclovir e Penciclovir - Farmacocinética
Penciclovir possui baixa biodisponibilidade oral (<5%)
Famciclovir é bem absorvido por via oral (75%)
Alimentação torna sua absorção mais lenta
Eliminação renal predominante
Famciclovir e Penciclovir - USOS CLÍNICOS
Herpes genital: primo-infecção
Famciclovir tão eficaz quanto aciclovir
Nas recorrências, reduz tempo para cicatrização em 1d
Famciclovir tb pode ser utilizado para prevenção de recorrência
Em imunocompetentes com herpes labial recorrente, penciclovir creme 1% reduziu o tempo para cicatrização em 1d
Herpes Zoster
Em adultos imunompetentes com lesões há 3d ou menos de duração:
- Famciclovir 500mg 3x/d por 10d
- Aciclovir 800mg 5x/d por 10d
- Valaciclovir 1g 3x/d por 7-10d
Eficácia semelhante na redução da dor associada, principalmente naqueles acima de 50 anos e imunocomprometidos
Famciclovir: efeitos colaterais
- Cefaleia, diarreia e nauseas
- Urticaria e rash
- Alucinações e estados confusionais (idosos)
- Penciclovir tópico é raramente associado a reações locais
- Tolerância a curto prazo do famciclovir é comparavel a do aciclovir
- Penciclovir é mutagênico em altas []
- Segurança na gestação não foi estabelecida
