Antivirais - Anti-herpéticos

Question 1

Introdução

Answer 1

Descoberta do aciclovir em 1986: premio Nobel Gertrude Elion e George Hitchings em 1988

Inicialmente dúvidas sobre a possibilidade de desenvolvimento de drogas antivirais com toxicidade seletiva

Question 2

Agentes antiherpéticos

Answer 2

1. Aciclovir e Valaciclovir
2. Cidofovir
3. Famciclovir
4. Penciclovir
5. Ganciclovir
6. Valganciclovir
7. Foscarnet
8. Formivirsen
9. Docosanol
10. Idoxuridine
11. Trifluridine

Question 3

Agentes anti-influenza

Answer 3

1. Amantadine
2. Rimantadine
3. Oseltamivir
4. Zanamivir
5. Peramivir
6. Interferon

Question 4

Aciclovir - características

Answer 4

Análogo acíclico do nucleosídeo guanina

Protótipo de um grupo de agentes antivirais que são análogos de nucleosídeo

Valaciclovir é a prodroga éster I-valil do aciclovir

Inibidores da sintede de DNA viral

Agentes relacionados: penciclovir e ganciclovir

Question 5

Aciclovir - Mecanismo de ação

Answer 5

Inibe a síntese de DNA viral

Seletividade dependente da interação com a timidina kinase viral e DNA polimerase

Possui afinidade pela TK HSV 200 vezes maior que pela enzima mamífera

Question 6

Aciclovir - Resistência

Answer 6

1. Resulta de produção reduzida da TK
2. Alteração da enzimaa
3. DNA polimerase alterda
4. Variantes resistentes estão presentes na população de vírus nativo e em pcts tratados

Rara no imunocompetente

Em imunocomprometidos: pode ser recuperado em 4-7% recebendo aciclovir
Em pcts com dç progressiva: foscarnet é eficaz

Question 7

Aciclovir - Farmacocinética

Answer 7

A biodisponibilidade oral d é de 10-30% e diminui com o aumento da dose

Pode ser aumentada pela adm da prodroga Valaciclovir (55-70%)

O aciclovir se distribui amplamente nos fluidos corporais inclusive no LCR

Concentrações salivares baixa

Concentrações vaginais: variam amplamente

Absorção percutânea é baixa

Excreção renal do aciclovir não-metabolizado por filtração glomerular e secreção tubular

Question 8

Aciclovir - USOS TERAPÊUTICOS

Answer 8

1. Uso limitado aos vírus herpes
2. Mais ativo contra HSV-1
3. Possui metade da atv contra HSV-2
4. 1/10 sa potência contra VZV e EBV
5. Menos ativo contra CMV

Question 9

Aciclovir/valaciclovir: usos terapêuticos

Answer 9

Em imunocompetentes: beneficio maior em primoinfecções herpéticas

Drogas úteis principalmente em imunocomprometidos: reativações graves e frequentes de HSV e VZV

Valaciclovir tão eficaz quanto aciclovir para HSV e mais eficaz no VZV

Question 10

TTO - Herpes genital, primo-infecção

Answer 10

Aciclovir 200mg 5x/dia ou 400mg 3x/d por 7-10d

Valaciclovir 1g 2x ao dia por 7-10 dias

Aciclovir venoso: pcts hospitalizados com infecção genital grave

Uso associado a redução significativa na eliminação do vírus, sintomas e tempo para cicatrização

Tópico: muito menos eficaz.

NENHUM DESTES ESQUEMAS REDUZ DE FORMA SIGNIFICATIVA A POSSIBILIDADE DE RECORRÊNCIA

Question 11

Herpes genital: recorrências

Answer 11

Encurtam em 1-2d as manifestações:

• • Aciclovir 200mg 5x/dia ou 400mg 3x/d por 5d ou 800mg 3x/d por 2d
• • Valaciclovir 500mg 2x ao dia por 3-5d

Recorrências frequentes de herpes genital:
– Aciclovir 400mg 2x/d ou 200mg 3x/dia
– Valaciclovir 500mg ou 1g 1x/d
Redução em 90% nas recorrências clínicas
Eliminação de vírus reduzida
Valaciclovir: reduz a chance de transmissão em 50%

Question 12

HSV-1

Answer 12

Aciclovir é eficaz na gengivoestomatite herpética

Pequeno beneficio no herpes recorrente

Valaciclovir 2g 2x/d por 1 dia reduz a duração de herpes orolabial em 1 dia

Nos EUA: combinação aciclovir/hidrocortisona

Tópico: pouco eficaz no herpes recorrente labial e genital

Uso oral diário: reduz o risco de recorrência

Profilaxia pre-exposição solar reduz o risco de recorrência

Aciclovir no último mês de gestação reduz a probabilidade de eliminação viral e a frequencia de parto cesáreo em mulheres com herpes genital

Question 13

HSV em imunocomprometidos

Answer 13

Aciclovir 800mg 5x/dia e
Valaciclovir 1g 2x/dia por 5-10 dias

Reduzem o tempo para cicatrização, duração da dor, período de eliminação viral

Recorrências comuns após a interrupção da terapia e podem necessitar de suspensão a longo prazo

Aciclovir: profilaxia eficar para pcts que sofrem imunossupressão

Encefalite por HSV: aciclovir 10mg/kg 8/8h. Reduz mortalidade em 50%

Question 14

Eventos adversos - aciclovir

Answer 14

Geralmente é bem tolerado. Supressão crônica de herpes genital: até 10a em segurança

Gravidez: B

Aciclovir oral: nauseas. diarreia, rash ou cefaleia

Muito raramente: insuficiência renal

Neurotoxicidade

Muito raro: trombocitopenia que pode ser fatal em imuncomprometidos

Question 15

Eventos adversos - aciclovir - Insuficiência Renal

Answer 15

5%

Aumento da creatinina

Hematúria

Em altas doses, pode cristalizar nos túbulos gerando uropatia obstrutiva

Pré-hidratação adequada pode prevenir nefrotoxicidade

Question 16

Eventos adversos - aciclovir - Efeitos neurológicos

Answer 16

1%

1. Tremores
2. Letargia
3. Confusão
4. Alucinações
5. Delirio
6. Crises convulsivas
7. Todos reversíveis

Question 17

Famciclovir e Penciclovir

Answer 17

Famciclovir é a prodroga do penciclovir

Sem atv antiviral

Penciclovir é um análogo acíclico de nucleosídeo guanina

É similar ao aciclovir em seu espectro de atv em potência contra HSV e VZV

Question 18

Famciclovir e Penciclovir - Farmacocinética

Answer 18

Penciclovir possui baixa biodisponibilidade oral (<5%)

Famciclovir é bem absorvido por via oral (75%)

Alimentação torna sua absorção mais lenta

Eliminação renal predominante

Question 19

Famciclovir e Penciclovir - USOS CLÍNICOS

Answer 19

Herpes genital: primo-infecção

Famciclovir tão eficaz quanto aciclovir

Nas recorrências, reduz tempo para cicatrização em 1d

Famciclovir tb pode ser utilizado para prevenção de recorrência

Em imunocompetentes com herpes labial recorrente, penciclovir creme 1% reduziu o tempo para cicatrização em 1d

Question 20

Herpes Zoster

Answer 20

Em adultos imunompetentes com lesões há 3d ou menos de duração:

• • Famciclovir 500mg 3x/d por 10d
• • Aciclovir 800mg 5x/d por 10d
• • Valaciclovir 1g 3x/d por 7-10d

Eficácia semelhante na redução da dor associada, principalmente naqueles acima de 50 anos e imunocomprometidos

Question 21

Famciclovir: efeitos colaterais

Answer 21

1. Cefaleia, diarreia e nauseas
2. Urticaria e rash
3. Alucinações e estados confusionais (idosos)
4. Penciclovir tópico é raramente associado a reações locais
5. Tolerância a curto prazo do famciclovir é comparavel a do aciclovir
6. Penciclovir é mutagênico em altas []
7. Segurança na gestação não foi estabelecida