Analgetika Flashcards
Vad heter antagonisten (antidot) till opioider?
Naloxon
Vilka receptorer har opioider?
Delta, kappa, my
Enkephalin, dynorphin, beta-endorfin, endomorphin, nociceptin (prekursor) etc
Vad är ovan exempel på?
Endogena ligander
Vilken verkan har opioider i dorsalhornet?
- Aktionspotential från periferi i axon varpå Ca2+-kanaler (N-type) öppnas och Ca2+ flödar in varpå vesiklar frisätter neurotransmittorer i synapsklyftan
- Morfin aktiverar presynaptiska receptorer (finns även postsynaptiskt) som gör att Ca2+inflödet minskar eftersom N-type hämmas. Då frisätts mindre glutamat i synapsklyfta vilket ger mindre depolarisering av dorsalhornsneuronet och mindre nociception når hjärnan –> mindre smärta
På vilket sätt modulerar opioider top-down?
- När opioidreceptorer i PAG (mellan 3:e och 4:e ventrikel) i mecencephalon aktiveras ökar nedåtgående smärthämmande system
- Även noradrenerga system (locus coeruleus) och serotonerga system (Raphe nucleus) deltar
Utöver top-down modulering och hämning av nociception i bakhorn verkar opioider bland annat i
- Amygdala (ångest/oro)
- VTA –> Nucleus accymbens
- Thalamus
- Insula
- ACC
Var och på vilka ytterligare sätt verkar opioider?
-
Andningscentrum
- Andningsdepression som biverkan vid överdoser – antidot (naloxon iv) – toleransutveckling
- Edinger-Westphal-kärnan (n. ockulomotorius) –> mios
- Kemoreceptor trigger zone i 4:e ventrikelns golv –> illamående
- Lokala opioidreceptorer i tarmen –> förstoppning (ingen toleransutveckling)
Hur kan förstoppning vid opioidbehandling förebyggas?
- Laxantia (förebygg)
- Finns per orala opioidantagonister (naloxon) – biotillgänglighet är mkt låg (2 %), alltså ingen effekt på CNS
- Neurologisk bakgrund till opioidberoende?
-
My-receptor är viktigaste gällande beroende och de finns
- På de gabaerga interneuronen i VTA som annars håller tonisk inhibition på de dopaminerga cellerna, nu inihiberas alltså inhibitorn
- I nucleus accumbens – mer oklart hur de bidrar här
-
Morfin
- Biotillgänglighet 30 %
- Halveringstid 2-3 h
Hur metaboliseras morfin?
- Genom konjugering (M3G inaktiv, M6G aktiv)
Fentanylplåster
Vilken egenskap har fentanyl som gör att vi kan ge det som plåster?
Väldigt fettlösligt (morfin mer vattenlösligt)
-
Traditionell uppdelning mellan svaga och starka opioider
- Steg ett – NSAID, paracetamol
- Steg två – svaga opioider
- Kodein (maxdos 240 mg/dygn (motsvarar 1/10 av peroralt morfin), tramadol
- Kallas svaga då maxdos finns angiven i FASS
- Steg tre – starka opioider
Vilken typ av läkemedel är kodein och varför är det viktigt att veta?
- Prodrog då den metaboliseras till morfin via CYP2D6
- 7 % av befolkningen har mindre CYP2D6 – därför risk för utebliven effekt
- 1 % ultrasnabba metaboliserare
- Två effekter
- Låg affinitet för my-receptorn, men aktiv metabolit som har 300 ggr högre affinitet jämfört med modersubstans
- Smärtlindring via monoaminerga nedåtgående smärtinhiberande banor
- Noradrenalin, serotonin
- Benämning ”svag opioid” är traditionell och kan ge falsk säkerhet avseende beroendeproblematiken
- Maxdos 400 mg/dygn (ger ej mer smärtlindring ovan detta)
Vilket läkemedel?
Tramadol
SNRI och tricyklika på smärtindikation
- Vissa antidepressiva har analgetisk effekt
- Framför allt vid neuropatisk smärta
- Tricykliska antidepressiva bäst evidens (amitriptylin)
- Duloxetin (SNRI) – inte SSRI
Vad är verkningsmekanismen?
- Återupptagshämning av monoaminerga substanser (noradrenalin och serotonin) på spinal nivå –> förstärkning av endogen smärthämning
På vilket sätt kan vi smärthämma med hjälp av antiepileptika?
Neuropatisk smärta
- Ovan är första ordningens neurons axon följt av synaps och andra ordningen neuron
- Aktionspotential gör att Ca2+-kanal öppnar sig och Ca2+ inkommer och glutamat kan frisättas i synapsklyfta varpå impulsen kan gå vidare genom att AMPA aktiveras
-
Mekanism
- PREsynaptiskt – N-type kanalen kan påverkas direkt av läkemedel genom att de påverkar alfa-2-delta-subenheten vilket gör att inflöde av Ca2+ minskar och därför minskar glutamatfrisättning
Vilka viktiga antiepileptika som smärthämmar neuropatisk smärta finns det?
-
Gabapentinoider
- Gabapentin (t ex neurontin)
- Pregabalin (lyrica)
- Karbamasepein – vid trigeminusneuralgi
Vad är viktigt att tänka på gällande antiepileptika som medicinering vid smära och biverkningar?
- Metaboliseras inte i lever utan kissas ut –> vid njursvikt ackumuleras det i kroppen!!
NMDA-receptor
- Postsynaptisk aktiveras också NMDA-receptorn som är viktigt vid utveckling av långvarigt smärttillstånd (central sensitisering)
Hur kan vi använda denna information för att smärtlindra?
- Med NMDA-antagonist (Ketamin) kan detta blockeras genom
- Ketamin i låg dos kan användas vid ex cancersmärta (ofta tillsammans med morfin)
Lidokain (plåster) och andra anestetika – lokalbedövning
Mekanism?
- Natriumkanal-blockad (aktionspotentialens fortplantning kräver inflöde av Na+)
- Medlen är svaga baser (BH+ B + H+) och den ojoniserade delen passerar cellmembranet och sedan låses Na+-kanalen inifrån
- Lokal surhet (ex vid infektion) kan göra att vi får mer BH+ varför mindre del passerar cellmembranet –> sämre effekt
Lokalanestetika används inte bara vid kirurgi och anestesi utan kan förskrivas som?
- Plåster vid ex post-herpetisk neuralgi (ex efter bältros, med allodyni), ofta äldre personer (kan vara känsliga för SNRI-preparat som smärtlindring – mer biverkningar)
- NSAID och ASA hämmar COX som annars ger metaboliter av arakidonsyra i form av prostaglandiner – antiinflammatorisk effekt
Skillnad på COX-1 och COX-2?
- COX-1 alltid verksam –> hämning av denna kan ge biverkningar i magen, njursvikt, trombocyter (blödningsrisk)
- COX-2 – inducerbart vid inflammation
Vilken smärthämmande effekt av kortikosteroider?
- Verkar hämmande på fosfolipas A2 som annars deltar i reaktionen där fosfolipider ombildas till arakidonsyra
Hur verkar ASA (modersubstans för NSAID) smärthämmande?
- Irreversibel hämning av COX – viktigt veta då trombocyten (ingen cellkärna) har en livslängd på 7-10 dagar
Hur verkar NSAID (sällan ASA på smärtindikation) smärthämmande och nämn fyra läkemedel av denna typ?
- Viktigast är COX-2-hämningen
- Ibuprofen, naproxen, diklofenak, ketoprofen
Varför har vi inte selektiva COX-2-hämmare?
Selektiva Coxibs – selektiva COX2-inhibitor avregistrerades pga kardivaskulär risk
Naproxen är mest balanserad av de olika typerna av NSAID, förklara
-
Balans mellan COX-1 och COX-2 hämning
- Notera särskilt ökning och minskning av trombocytaggregation
- Naproxen mest balanserad
- Diklofenak mer åt COX-2-hämmarhållet även om den inte räknas dit
- Notera särskilt ökning och minskning av trombocytaggregation
- NSAID och GI-tract
- Ökad risker vid
- Hög ålder, tidigare magsår, helicobacter pylori-infektion
- Hög NSAID-dos, med mera
- Ökad risker vid
Förebyggs hur?
- Omeprazol som profylax mot blödning/perforation
På vilket sätt smärthämmar paracetamol?
- Komplex mekanism men beskrivs som en partiell COX-2-hämmare med primärt centrala effekter
- Perifera effekter
- COX-inhibition
- Centrala effekter
- COX, serotonerga descenderande system, NO-pathway, kannabinoida system, redox-mekanism
- Perifera effekter
Organskador vid paracetamol-överdos
Mekanism?
- Vid rekommenderad dos metaboliseras merparten av läkemedlet genom konjugering med glukuronsyra och sulfat. Vid högre doser blir systemet mättat och en större del metaboliseras istället av enzymsystemet cytokrom P450 (CYP2E1 och CYP3A4) och omvandlas till en reaktiv intermediärmetabolit, N-acetyl-p-bensokinon-imin (NAPQI). Under normala förhållanden konjugeras NAPQI med glutation men vid en överdos tar leverns förråd av glutation slut med leverskador till följd
Antidot vid paracetamolöverdos och dess mekanism?
- Acetylcystein, ofta intravenöst som ökar bildandet av glutation i levern
- Man kan även ge läkemedel som stimulerar konjugationsreaktionerna, till exempel metionin eller cysteamin
Viktigt att tänka på vid hög alkoholkonsumtion och medicering med paracetamol?
- Vid långvarig hög konsumtion av etanol ökar mängden CYP2E1 och paracetamol blir toxiskt redan i lägre doser.
- 0-24 timmar
- Buksmärtor, ibland mer lokaliserat i övre högra kvadranten.
- Illamående, kräkning och diarré
- Takykardi
- Medvetandepåverkan kan ske om serumkoncentrationen är mycket hög (> 5000 mikromol/l) OBS! ibland finns alkohol eller andra droger med i den kliniska bilden
- 18-24 timmar
- Minskade symtom
- ASAT- och ALAT-höjning
- Stegring av PK-INR
- Blodlaktatstegring (2-3 mmol/L)
- 72-96 timmar
- Leverencefalopati
- Ikterus
- Koagulationsstörning
- Kräkning
- Hepatorenalt syndrom
Symptom vid?
Paracetamolöverdos
