6 - pharmacogénomique Flashcards
buts de la PGx
- Diminuer la variabilité de réponse des tx
> Augmenter l’efficacité en donnant le tx aux répondants et ne pas l’administrer aux non-répondants - Diminuer les EI
- Diminuer les coûts –> ajustement de la dose en fonction du profil PGx, au lieu de changer le tx
- Diminuer l’attrition des nouveaux tx en développement
différence dans l’administration de tx sans vs avec pharmacogénomique
- sans : pas de différenciation entre répondeurs et non-répondeurs donc pas de personnalisation de tx
- avec : on fournit des prescriptions aux répondeurs (aug réponse et diminue coûts) et on trouve tx alternatifs aux non/hyper-répondeurs (moins d’échecs thrp et $)
pharmacogénomique vs pharmacogénétique
- pharmacogénomique : l’étude de l’effet des gènes sur la réponse aux med
- pharmacogénétique : étude de l’effet de la génétique sur la variabilité de la réponse à un tx
but de la PG dans le développement du med
diminuer l’échec des nv meds en R&D
PG dans le développement du med : principe
- exclusion des non-répondeurs (inefficace) ou hyper-répondeurs (risque EI)
- permet de détecter plus facilement un effet stat significatif
V ou F : la PG est de plus en plus utilisée en R&D
V
BM pharmacogénomique
caractéristique mesurable de l’ADN/ARN qui est indicatif de processus bio normaux ou pathologiques OU de la réponse à des interventions thrp
BM PG : nature possible
- relié à ADN
- relié à ARN
BM PG : exemple relié à ADN
- SNP
- haplotype (grp d’allèles sur un chromosome)
- modif épigénétiques (méthylation)
- délétions ou insertions
- variations dans le nbr de copies
BM PG : exemple relié à ARN
- séquences
- expression
- tx de l’ARN
- concentration de micro-ARN
V ou F : un BM PG se limite pas juste aux échantillons humains
V, peut être d’origine virale ou animale
dans quels contextes l’utilisation d’un BM PG est pertinent
- essais de lab existent pour tester les BM phénotypiques et les marqueurs génomiques
- résultats suggèrent des différences claires et significatives entre les sous grp
- capacité à identifier des phénotypes de réponse aux med (peu importe la présence d’un marqueur PG)
- phénotypes de rép aux meds associés à des marqueurs génomiques connus
BM : stratégies de génotypage
- approche par gène-candidat
- approche pangénomique
stratégies de génotypage : AV et DV de l’approche par gène-candidat
- AV : puissance stat supérieure
- DV : étude de mécanismes slm, nbr limité de gènes/SNP
stratégies de génotypage : AV et DV de l’approche pangénomique
- AV : pas d’hypothèse a priori, étude simultanée possible de traits polygénique et variants génétiques, pas de limitations de connaissances de mécanismes
- DV : $$$, nécessite de grandes cohortes pour avoir une bonne puissance stat
analyses prospectives-rétrospectives
études faites une fois l’essai clinique complété, mais avec un devis d’analyse prospectif
analyses prospectives-rétrospectives : critères à rencontrer
- essai clinique adéquat, bien fait et avec grp ctrl
- nbr élevé de pts
- le marqueur d’intérêt mesurable chez la majorité des pts
- validité analytique du marqueur PG
- plan d’analyse pré-établi
avantages d’utiliser des BM PG dans le développement du med
- identifier les cibles pertinentes pour augmenter le ratio bénéfice-risque
- résultats influencés par le génotype
- principe éthique (limiter les essais)
limites d’utiliser des BM PG dans le développement du med (7)
- connaissances limitées des génotypes et phénotypes pertinents pour la rép aux med et à la progression de la maladie
- dispo limitée de la technologie et de l’expertise pour concevoir et interpréter les données PG
- taille d’échantillon
- la taille de l’effet du variant génétique sur le paramètre et la taille d’échantillon contribuent à la puissance stat de détection
- réglementation et standardisation complexe des méthodologies PG
- limites légales à la collecte d’échantillons dans certains pays
- considération commerciales et financières
à quoi sert le génotypage ADME en développement du médicament
identifier la variabilité des profils PK
BM PG dans le développement du med : en quoi l’échantillonnage est un défi
- diminution de la couverture génétique (car impossible de capturer toutes les variantes donc peut avoir erreur de classement des pts)
- diminution des effets stat significatifs
V ou F : les tailles d’effets PG peuvent être trop faibles pour la puissance limitée des études
V, les études détectent mieux les grandes tailles d’effet
limite du BM PG dans le développement du med : quelles sont les considérations commerciales et financières
- incertitude de la rentabilité éventuelle du med
- adoption limitée en pratique clinique
- validité analytique du test
- coûts et remboursements des tests PG
AV BM PG dans le développement du med : cmt l’identification des cibles pertinentes augmente le ratio BR
- critères génotypiques d’inclusion/exclusion
- possibilité de réutilisation des med qui était inefficaces ou toxiques
- approbation réglementaire spécifique à des génotypes
BM PG dans le développement du med : cmt les résultats sont influencés par le génotype
- profils PK mène à une rep PD variable
- BM d’efficacité ou toxicité bien déterminés
- sélection prévue de la dose/tx alternative
- définition d’une fenêtre thrp pour le med
validité analytique
habileté d’un test de mesurer de façon exacte et précise le GÉNOTYPE d’intérêt dans un lab
critères pour vérifier la validité analytique
- sensibilité et spécificité
- matériel génétique évalué
- fiabilité du test (reproductibilité)
- robustesse du test
- ctrl qualité
validité clinique
habileté d’un test de mesurer de façon précise et fiable un état clinique ou un phénotype (on vérifie chez le pt comparativement à validité analytique)
validité clinique : V ou F : une aug de SNP associés à un phénotype = diminution de la sensibilité clinique
V, même si sensibilité analytique = 100%
utilité clinique
ensemble des évidences démontrant une amélioration des évènements cliniques d’un test génétique, son utilité et sa valeur ajoutée à la prise en charge d’un pt
utilité clinique : V ou F : une association PG stat significative confirme jamais une utilité clinique
V, doit être valide et utile statistiquement et cliniquement
de quoi dépend l’utilité clinique
chgmt d’interventions possibles selon les résultats du test PG
en général, à quels moments durant le développement sont utilisés les BM PGx (3)
- études explo (in vitro, phase 1)
- études confirm & réplication (phases 1 et 2)
- bénéfices du test & utilité clinique (phases 2 et 3)
analyse prospective
Évaluation d’évènements, tendances ou situations susceptibles de se produire dans le futur
–> Prévision de résultats potentiels dans le but de planifier, aider la prise de décision …
analyse rétrospective
Évaluation de résultats d’études qui ont déjà eu lieu (analyse post-étude)
v ou f : pour établir l’utilité clinique il suffit de s’appuyer sur les rapports de cotes
F
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Montre un pouvoir prédictif sur l’issue du patient
utilité clinique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Fiabilité/reproductibilité du test
validité analytique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Montrer un bénéfice économique
utilité clinique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant :
Association d’un BM avec un phénotype, maladie ou rép au tx
validité clinique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Permet a priori une admin personnalisée (pour prévenir tox ou inefficacité)
utilité clinique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Contrôle qualité
validité analytique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Sensibilité, spécificité
validité analytique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Montre une reproductibilité & optimisation de l’effet
utilité clinique
indiquer à quelle application clinique correspond la caractéristique suivant : Robustesse
validité analytique
résumer l’étude de cas suivante : exclusion du non-bénéfice (panitumab - KRAS)
Retrait des pts avec une certaine mutation qui ne vont pas bénéficier du tx
> Tx précédemment refusé par EMA
> Études rétrospectives ont permis de montrer que les patients avec une certaine variation ne répondent pas au tx et que ceux avec le gène de type WILD y répondent
> Le tx est indiqué (ou non-indiqué) aux pts en fonction de leur profil génétique (intégration aux lignes directrices)
résumer l’étude de cas suivante : réduction du risque et Algorithmes PGx - Warfarine
Personnaliser l’administration du tx selon la génétique (tt pts inclus, mais à des degrés différents)
> Identification des gènes par approche gène-candidat
> Grande variabilité interindividuelle dû aux variations génétiques des enzymes
> Risque plus élevé d’EI chez les patients porteurs de variations
> Ajustement de la monographie –> intégration d’une composante PGx
v ou f : CPIC peut établir des lignes directrices
F, des recommandations slm (pas obligatoire de les suivre)
qui établit les lignes directrices pour la PGx?
agences médicales
PGx en essais cliniques post-commercialisation : DV (2)
- $$$
- possible biais de sélection
résumer l’étude de cas suivante : implantation clinique à grande échelle
> Objectif d’évaluer des EI de tx standards comparé à ceux de thrp personnalisées
Chgmt de lignes directrices à conditions de montrer une utilité clinique
application de l’utilité clinique à la PGx
- permettre a priori une admin personnalisée
- montrer une reproductibilité et optimisation du bénéfice
- démontre un pouvoir prédictif sur l’issue d’un pt
- montrer un bénéfice $
V ou F : des essais randomisés contrôlés sont tjr nécessaires
F
dans quel cas des essais randomisés contrôlés sont tjr nécessaires
lors de chgmt de pratique clinique majeur
