4. Μεταβολισμός φαρμάκων-Φαρμακογενωμική Flashcards
Μεταβολισμός φαρμάκου
διεργασία μέσω της οποίας ένα φάρμακο μετατρέπεται σε ουσία πιο πολική και πιο υδατοδιαλυτή
Οι μεταβολικές αντιδράσεις τι μπορούν να μετατρέψουν ένα δραστικό φάρμακο
σε περισσότερο ή λιγότερο δραστικό ή αδρανές
οι μεταβολικές αντιδράσεις τι μπορούν να μετατρέψουν ένα προφάρμακο;
σε πιο δραστικό
αρ. φάσεων που πραγματοποιείται ο μεταβολισμός των φαρμάκων:
δύο
Τί διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων;
τα κυτοχρώματα P450 (CYPs) ή μικροσωμιακές οξειδάσες μικτής λειτουργίας
Τι είναι τα κυτοχρώματα P450 (CYPs);
υπερ-οικογένεια ενζύμων που περιέχουν αίμη (αιμοπρωτεϊνες) ως συμπαράγονντα και λειτουργούν ως μονοοξυγενάσες (ενσωματώνουν μια υδροξυλομάδα-OH σε ένα υπόστρωμα)
Πόσες οικογένειες έχουν περιγραφεί και ποιες συμμετέχουν στον μεταβολισμό φαρμάκων στον άνθρωπο;
75-οικογένειες
CYP1,CYP2,CYP3
CYP1A,CYP1A2: τι υποδεικνέι το 1 και τι το Α
1:όνομα οικογένειας
Α: υπο-οικογένεια
Πού εντοπίζονται κυρίως τα κυτοχρώματα P450;
στο μικροσωμικό τμήμα του ενδοπλασματικού δικτύου των ηπατοκυττάρων και στην γαστρεντερική οδό
Αντιδράσης βάσης 1-μεταβολισμού φαρμάκων
Μετατροπή λιπόφιλων φαρμάκων σε περισσότερο πολικά μόρια εισάγοντας ή αποκαλύπτοντας μια πολική ομάδα (OH, -NH2)
οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση
Πού γίνονται οι αντιδράσεις της πρώτης φάσης;
Ήπαρ
Πώς προχωράει η οξείδωση στη 1η φάση μετανβολισμού φαρμάκων;
με τη σύνδεση φαρμάκου με την οξειδωμένη μορφή του κυτοχρώματος P450 και στη συνέχεια εισάγεται O2 μέσω ενός αναγωγικού βήματος που συνδέεται με την οξειδοαναγωγάση του ζεύγους NADPH: κυτόχρωμα P450
Πώς γίνεται η απομάκρυνση του φαρμάκου από τον οργανισμό;
Κυρίως μέσω ούρων που παράγονται από τουσ νεφρούς
Άλλοι οδοί: χολή, έντερο, πνεύμονες
Αντιδράσεις φάσης 2 μεταβολισμού φαρμάκων
Μπορεί το παράγωγο φαρμάκου από φάση 1 να είναι πολύ πολικό & να μπορεί να απεκκριθεί με ούρα.
Μεταβολίτες υπερβολικά λιπόφιλοι, συγκρατούνται στα νεφρικά σωληνάρια. Έτσι δημιουργούνται σύμπλοκα μεταβολιτών μέσω σύζευξης με οξέα (πχ γλυκουρονικό, θειϊκό, οξεϊκό, αμινοξύ), ώστε να δημιουρφούνται πιο πολικοί υδατοδιαλυτοί μεταβολίτες που απεκκρίνονται εύκολά από τους νεφρούς.
Ποια φάρμακα μπορούν να εισέλθουν στη φάση 2 και να συζευχθούν χωρίς τη φάση 1;
φάρμακα που έχουν στο μόριό τους -OH, -NH2, -COOH
Εξαίρεση στη σειρά αντιδράσεων μεταβολισμού
ισονιαζίδη πρώτα ακετυλιώνεται (αντίδραση φάσης 2) και στη συνέχεια υδρολύεται προς ισονικοτινικό οξύ (αντίδραση φάσης 1)
Παράδειγμα διάσπασης ασπιρίνης
Ασπιρίνη->Σαλικυλικό οξύ->Γλυκουρονίδιο
Γλυκουρονίδιο
κύριο οξύ που εμπλέκεται στη σύζευξη φαρμάκων
παράγωγο κουμαρίνης->αντιπηκτικά
Άντίδραση γλυκουρονικής σύζευξης
Για να μεταφερθεί η γλυκουρινομάδα πρέπει να υπάρχει το ένζυμο UDP- γλυκουρονυλικές τρανσφεράσες(ήπαρ). Αυτή μεταφέρει ένα γλυκουρονίδιο έτσι ώστε να συζευχθεί με το φάρμακο
κυκλικό αντικαταθληπτικό
αμιτρυπτιλίνη
Κύριος μεταβολίτης νικοτίνης
Κοτινίνη
Παραδείγματα σύζευξης γλυκουρονικού οξέος με φαινόλες, τριτοταγείς και αρωματικές αμίνες
Μορφίνη, αμιτρυπτιλίνη, κοτινίνη
Παράδειγμα μορφίνης
έχει ένα -OH στην 6 θέση της οπότε η μορφίνη 6-γλυκουρονίδη είναι 2 φορές πιο δραστική από τη μορφίνη σε μοντέλα αναλγησίας
Ηπατικό μικροσωμιακό σύστημα (τι δημιουργεί;)
-λιγότερο δραστικό ή αδρανές πολικό μεταβολίτη
-δραστικό μεταβολίτη
-τοξικό μεταβολίτη
Σημασία ύπαρξης ενζύμου CYP3A4/5 στο γαστρεντερικό
υπεύθυνη για τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα πολλών φαρμάκων όταν χορηγούνται από το στόμα=> μειωμένη φαρμακολογική δράση στους περιφερικούς ιστούς
Παράγοντες επηρροής δράσης & επιπέδων CYP ισοενζύμων
διατροφή
κάπνισμα
αλκοόλ
περιβαλλοντικοί παράγοντες
γενετικοί πολυμορφισμοί
Που αλλού μεταβολίζονται τα φάρμακα εκτός από ηπατικά μικροσωμακά ένζυμα (ήπαρ);
-εξωηπατικά μικροσωμιακά ένζυμα (ίδια ένζυμα όμως εκτός ήπατος)
-ηπατικά μη μικροσωμικά ένζυμα-> αλδεϋδοαφυδροφονάση της αλκοόλης (μεταβολίζει αιθανόλη)
Ένζυμο CYP2C ιστός:
ΓΕ (βλεννογόνος λεπτού εντέρου), πνεύμονα, λάρυγγα