312- Leucémies aiguës Flashcards
Définition des leucémies aigues (= LA) :
= un ensemble d’hémopathies malignes caractérisées par l’expansion clonale dans la moelle osseuse de précurseurs des cellules sanguines bloqués à un stade précoce de leur différenciation, les blastes.
Epidémiologie des LA (=leucémies aigues) :
- Fréquence :
- Incidence
- 2 types avec médiane d’age
- pourcentage des cancers chez l’enfant
- Il s’agit d’une affection rare
- 4 cas pour 100 000 habitants par an, environ 3 000 nouveaux cas par an en France.
- On distingue deux grands types :
- les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), dont la fréquence augmente avec l’âge (médiane autour de 65 ans) ;
- les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), surtout observées chez l’enfant, mais aussi chez l’adulte après 50–60 ans ;
=> la LAL représente un tiers des cancers de l’enfant.
DIagnostic de la LA :
= BIOLOGIQUE :
Le diagnostic et le pronostic reposent sur :
- l’examen morphologique des blastes du sang et de la moelle osseuse,
- l’immunophénotype
- et l’étude cytogénétique
- et moléculaire.
2 méthodes générales de traitement de la LA :
Le traitement repose sur la polychimiothérapie et la greffe de cellules-souches hématopoïétiques.
Facteurs étiologiques : (5)
=> Ils sont inconnus dans la majorité des cas.
Certains facteurs sont favorisants :
- les chimiothérapies anticancéreuses, responsables de 10 % des LAM : sont en cause les agents alkylants, dans un délai allant jusqu’à cinq à sept ans suivant l’administration, souvent après une phase de myélodysplasie, et les inhibiteurs de topoisomérase II, dans un délai inférieur à deux ans ;
- des facteurs génétiques : anomalies chromosomiques constitutionnelles (trisomie 21, maladie de Fanconi), déficit de p53 (syndrome de Li-Fraumeni), déficits immunitaires constitutionnels (ataxie-télangiectasie) ;
- _des facteurs virau_x : bien connus chez l’animal, ils ne peuvent être mis en cause que dans certaines formes très particulières : HTLV1 et leucémies-lymphomes T du Japon et des Antilles, virus d’Epstein-Barr (EBV) dans certaines leucémies de type Burkitt ;
- l’exposition aux radiations ionisantes ;
- des toxiques, les hydrocarbures benzéniques (anciennement peinture sur carrosserie, caoutchouc, pétrochimie, tabagisme).
=> L’acutisation de syndromes myéloprolifératifs chroniques ou néoplasies myéloprolifératives de la classification OMS et de syndromes myélodysplasiques constitue des formes particulières, de très mauvais pronostic.
Signes cliniques de la LAL liés à l’insuffisance médullaire :
- Signes en rapport avec une anémie, d’installation rapide et de ce fait souvent mal tolérée.
- Signes infectieux en rapport avec la neutropénie, classiquement de la sphère ORL (allant jusqu’à l’angine ulcéro-nécrotique) ; en réalité, souvent sans caractère clinique spécifique (fièvre résistant aux antibiotiques, sepsis grave).
- Syndrome hémorragique cutané ou muqueux, de type purpura essentiellement, ou hémorragies extériorisées, en rapport avec la thrombopénie, parfois aggravée par une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
=> Tous ces signes d’appel justifient la réalisation d’un hémogramme.
Signes cliniques tumoraux de la LA :
- Hypertrophie des organes hématopoïétiques (adénopathies et splénomégalie) ou hépatomégalie : elles se voient surtout dans les LAL.
- Il existe aussi des localisations particulières, d’emblée ou au cours de l’évolution, parfois sous forme de rechutes isolées :
– localisations méningées responsables de céphalées, de paralysies des nerfs périphériques, crâniens en particulier
– localisations cutanées sous forme de leucémides (LA monoblastiques) ;
– gingivites hypertrophiques (LA monoblastiques) ;
– localisations osseuses, responsables de douleurs (LAL de l’enfant surtout) prédominant aux diaphyses proximales ;
– atteinte testiculaire dans les LAL, essentiellement chez l’enfant.
• L’hyperleucocytose n’a de traduction clinique que quand elle est majeure (> 100 giga/l), s’accompagnant d’un syndrome de leucostase dans les capillaires pulmonaires et cérébraux. Les signes sont représentés au niveau pulmonaire par une hypoxie réfractaire parfois sévère, avec détresse respiratoire, et au niveau cérébral par des troubles de conscience voire un coma ou des convulsions.
Examens de 1ere intention des signes cliniques de LA :
- Hémogramme
- Ponction médullaire avec SYSTEMATIQUEMENT :
- myélogramme : INDISPENSABLE même s’il existe des blastes circulants. Il va permettre d’affirmer le diagnostic et de typer la leucémie.
- immunophénotype des blastes
- cytogénétique
- biologie moléculaire :
- cryoconservation de blastes et de matériel cellulaire : SYSTEMATIQUE
Signes à l’hémogramme de LA :
=> toujours anormal est majeur au diagnostic :
- anémie presque constante et parfois sévère (hémoglobine = 5–13 g/dl), normocytaire ou modérément macrocytaire (surtout LAM avec dysplasie multilignée), non régénérative ;
- thrombopénie : très fréquente, parfois inférieure à 10 giga/l ;
- leucocytose très variable, allant de la leucopénie ( 100 giga/l) ;
- neutropénie fréquente (
=> Les blastes circulants peuvent représenter l’essentiel des leucocytes (formes hyperleucocytaires), mais sont parfois absents ou très rares (formes leucopéniques). Leur aspect morphologique varie d’une LA à l’autre ; leur identification peut être difficile.
Signes de LA au myélogramme :
- Étude morphologique des frottis médullaires
La moelle est le plus souvent richement cellulaire, pauvre en mégacaryocytes, et contient par définition au moins 20 % de blastes (souvent plus, jusqu’à 100 %).
+ Divers critères morphologiques des blastes vont permettre de séparer les LA en deux grands groupes : lymphoblastiques et myéloides.
- Étude cytochimique
Elle met en évidence des activités enzymatiques spécifiques dans les blastes, notamment la myéloperoxydase, dont la positivité permet d’affirmer la nature myéloïde de la LA
Caractéristiques du myélogramme des 2 types de LA :
- LA lymphoblastiques : blastes de taille petite ou moyenne et cytoplasme peu abondant
- LA myéloïdes : blastes de grande taille contenant souvent quelques granulations et parfois un ou plusieurs bâtonnets rouges (azurophiles) appelés « corps d’Auer »
=> Figures pages 70, 71, 72 et 73
Résultats + méthodes de l’immunophénotype des blastes :
=> Il se réalise par cytométrie de flux :
- on recherche l’expression de divers antigènes de différenciation membranaires ou intracytoplasmiques.
=> Cet examen confirme l’appartenance à une lignée (lymphoïde ou myéloïde) et apprécie le stade de différenciation.
Il est INDISPENSABLE pour le diagnostic et le classement des LAL et utile dans les quelques cas de LAM cytologiquement très indifférenciées.
Prévalence des anomlaies en cytogénétique (conventionnelle et hybrydation in situ) :
On observe des anomalies du caryotype dans 50 à 60 % des cas.
Il s’agit d’anomalies de nombre ou de structure (délétions, translocations). Ces anomalies permettent de classer plus précisément les divers types de LA ; leur mise en évidence est capitale pour définir le pronostic.
méthode de réalisation de la biologie moléculaire :
La mise en évidence par PCR (Polymerase Chain Reaction) de divers transcrits de fusion (correspondant à certaines anomalies cytogénétiques retrouvées avec le caryotype) ou de certaines anomalies moléculaires a un intérêt pour le pronostic et pour le suivi de la maladie résiduelle après traitement.
=> La recherche de mutations de certains gènes d’intérêt est devenue indispensable pour l’évaluation du pronostic.
Classification des LA myéloides (= LAM) : (2)
(à lire)
=> Classification FAB : définit huit types de LAM selon le type de blastes prédominants et le degré de différenciation :
- LAM 0 : LA myéloblastique non différenciée ;
- LAM 1 : LA myéloblastique sans maturation ;
- LAM 2 : LA myéloblastique avec maturation ;
- LAM 3 : LA « à promyélocytes » ;
- LAM 4 : LA myélomonocytaire ;
- LAM 5 : LA monoblastique ;
- LAM 6 : érythroleucémie ;
- LAM 7 : LA mégacaryocytaire.
=> Classification OMS, 2016 : regroupe des éléments cliniques, morphologiques, cytogénétiques et moléculaires, et classe les LAM en quatre catégories :
• LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes (30 % des LAM), associées pour la plupart à un bon pronostic : cette catégorie inclut la LA promyélocytaire avec t(15 ; 17), la LA myéloblastique avec t(8 ; 21), la LA myélomonocytaire avec inversion du chromosome 16 et la LA monoblastique avec anomalie du gène MLL ; cette dernière est de mauvais pronostic.
• LAM avec dysplasie multilignée (10 à 15 % des LAM) : les cellules myéloïdes en dehors des blastes sont morphologiquement anormales ; le pronostic est péjoratif ;
- LAM secondaires à une chimiothérapie (10 à 15 % des LAM) : le pronostic est mauvais pour une partie d’entre elles ;
- autres types de LAM (40 à 50 % des LAM), qu’on ne peut pas inclure dans les trois premières catégories et qu’on classe suivant la formulation du groupe FAB.
Classification des LA lymphoblastique (=LAL) : (3)
(à lire)
- En utilisant la cytométrie de flux, on réalise une classification immunologique :
- les LAL de type B représentent plus de 85 % des cas
- et les LAL de type T représentent 10 à 15 % des cas.
=> En fonction de l’expression ou non de divers antigènes, il est possible de définir plusieurs stades B et plusieurs stades T.
- La classification OMS sépare les LAL B et les LAL T, et propose un classement des LAL B en fonction des anomalies cytogénétiques associées (lesquelles ont un fort impact pronostique).
- Les anomalies cytogénétiques et moléculaires sont également indispensables à rechercher sur le plan pronostic et thérapeutique, par exemple, LAL avec chromosome de Philadelphie (9 ; 22).
Autres examens paracliniques + indications : (4)
- Bilan d’hémostase : pour la recherche d’une CIVD indispensable. Elle est souvent présente dans les LA promyélocytaires et les LA très hyperleucocytaires.
- Bilan métabolique : recherche d’une lyse cellulaire, responsable de complications métaboliques telles qu’hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie et hyperphosphorémie, aboutissant à une insuffisance rénale.
=> L’élévation des LDH est proportionnelle au syndrome de lyse.
- Ponction lombaire : recherche une localisation méningée et permet une administration intrathécale de chimiothérapie.
=> Elle est SYSTEMATIQUE, même en l’absence de signes d’appel, dans les LAL, les LA monoblastiques et les LA hyperleucocytaires.
- Biopsie de moelle : Elle est inutile sauf quand l’aspiration médullaire est impossible et évoque une LA avec myélofibrose associée.
DD de la LA : (2)
=> Dans les syndromes mononucléosiques de l’adolescent, notamment la mononucléose infectieuse, le tableau clinique peut être inquiétant quand il associe une asthénie profonde, une poly-adénopathie et une angine fébrile. L’hémogramme montre une hyperleucocytose constituée de lymphocytes basophiles à tous les stades de l’immunostimulation, à bien différencier des blastes leucémiques.
=> Par définition, les syndromes myélodysplasiques se différencient des LAM par une blastose médullaire et sanguine inférieure à 20 %.
4 principales formes cliniques de la LAM (= leucémie aigue myéloide) :
- LA promyélocytaire (LAM 3 de la classification FAB)
- LA monoblastiques
- LAM du sujet âgé (> 60 ans)
- LAM secondaires à une chimioradiothérapie : souvent avec un caryotype complexe et un mauvais pronostic.
Caractéristiques de la LA promyélocytaire = LAM3 :
- Signes biologies
- Pathologie souvent associée
- biologie moléculaire
- ttt
- pronostic
- La présentation est en général pancytopénique, avec peu de blastes dans le sang périphérique.
- Il existe très fréquemment une CIVD.
- La LA promyélocytaire est caractérisée par une translocation t(15 ; 17) impliquant le gène du récepteur α de l’acide rétinoïque, entraînant la création d’une protéine de fusion limitant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte.
=> Cette anomalie a une implication directe sur le traitement.
- L’acide tout trans-rétinoïque (ATRA) permet de retrouver une différenciation des cellules et d’entraîner des rémissions.
- L’association de l’ATRA avec la chimiothérapie permet actuellement d’obtenir une survie sans rechute de 80 % à cinq ans.
Caractéristiques de la LA monoblastiques :
- Signe biologique
- comorbidité
- ttt
- Il s’agit très fréquemment de formes hyperleucocytaires.
- Les localisations extramédullaires (méningées, cutanées, gingivales) sont assez fréquentes
- le traitement comporte une prophylaxie méningée.
Caractérstiques de la LAM du sujet agé :
- Pathologie associé
- biologie moléculaire
- pronostic
- Elles sont fréquemment associées à des signes de myélodysplasie et à des anomalies caryotypiques complexes.
- Elles sont en général moins chimiosensibles ; la tolérance au traitement intensif décroît avec l’âge.
2 principales LAL :
- LAL à chromosome “philadelphie”
- LA de type Burkitt
Caractéristiques de la LAL à chromosome “philadelphie” :
- Type de LAL
- cytogénétique
- biologie moléculaire
- prévalence chez l’afulte et chez l’enfant
- pronostic
- ttt
- Ce sont des LAL B
- se caractérisant par la présence à l’analyse cytogénétique des blastes de la translocation t(9 ; 22) et du gène chimérique BCR-ABL(identique ou quasi identique à celui observé dans la leucémie myéloïde chronique).
- Elles représentent plus de 30 % des LAL de l’adulte (
sont de pronostic péjoratif.
- Elles justifient actuellement un traitement spécifique, avec l’association d’un inhibiteur de tyrosine kinase à la chimiothérapie.
Caractéristiques des LA de type burkitt :
- Physiopathologie
- complication
- pronostic
=> Elle correspond à la phase leucémique du lymphome de même nom.
- Elle est souvent associée à un syndrome de lyse tumorale majeur susceptible de conduire au décès en quelques heures s’il n’est pas reconnu et traité.
- Si cet écueil est évité, c’est une forme de bon pronostic chez l’enfant et son pronostic s’améliore chez l’adulte grâce à des programmes de chimiothérapie intensifs.
Evolution de la LA si non traitée :
+ causes de décès.
En l’absence de tout traitement, la LA est mortelle en quelques semaines essentiellement par complications hémorragiques et/ou infectieuses.
=> Ce délai peut cependant être nettement prolongé dans certains cas par un traitement symptomatique (transfusions et traitement des complications infectieuses).
Cette attitude est proposée chez les patients de plus de 75 ans chez qui on ne peut envisager de chimiothérapie du fait de la toxicité.
Facteurs pronostic des LA :
=> Les plus significatifs sont :
- l’âge : mauvais pronostic surtout après 60 ans
- l’existence ou non de comorbidités
- la leucocytose : mauvais pronostic si elle est élevée, le seuil variant suivant les formes
- la réponse au traitement initial : l’obtention d’une rémission complète est un facteur majeur
- et la cytogénétique
- et la présence de certaines anomalies moléculaires (FLT-3; IDH2,..).
=> Dans les LAM, l’étude cytogénétique permet de définir trois groupes pronostiques :
- « favorable » (t(15 ; 17), t(8 ; 21), inv(16)) ;
- « intermédiaire » (LAM avec caryotype normal4) ;
- « défavorable » (caryotypes complexes, anomalies des chromosomes 5 et 7).
=> Dans les LAL de l’enfant :
- l’hyperdiploïdie (> 50 chromosomes) ou la présence de certaines translocations sont de bon pronostic,
- alors que l’hypodiploïdie (un mauvais pronostic.
=> Dans les LAL de l’adulte, le pronostic est globalement moins bon que chez l’enfant, et la présence d’une t(9 ; 22), retrouvée chez plus d’un tiers des adultes, est de pronostic équivalent à celui des autres LAL si le traitement associe des inhibiteurs de tyrosine kinase à la chimiothérapie.
Objectifs du ttt des LA :
Le but du traitement de la leucémie aiguë est double : obtenir une rémission (disparition de la maladie détectable) et éviter les rechutes.
=> Ce traitement repose principalement sur une chimiothérapie intensive et s’accompagne, au moins dans sa phase initiale, d’une insuffisance médullaire sévère et prolongée. De plus en plus souvent, les stratégies sont adaptées aux facteurs pronostiques.
Moyen thérapeutique : (4)
- Chimiothérapie : Les anthracyclines et la cytosine-arabinoside sont la base du traitement des LAM. On les utilise aussi dans les LAL avec d’autres drogues plus spécifiques de cette maladie, comme la vincristine, l’asparaginase, le méthotrexate (intraveineux et/ou intrathécal) et les corticoïdes.
- Radiothérapie que dans deux indications :
- irradiation prophylactique ou curative des localisations neuroméningées (LAL de l’adulte et LA monoblastiques)
- et irradiation corporelle totale, utilisée en préparation aux greffes de cellules-souches hématopoïétiques.
- Greffe de cellules-souches hématopoïétiques : greffe allogénique : Les cellules sont prélevées chez un donneur sain HLA (Human Leukocyte Antigen) familial génotypiquement identique ou, en son absence, d’un donneur volontaire non familial HLA-compatible ou d’une greffe de sang de cordon placentaire compatible.
=> L’allogreffe permet de réaliser une préparation chimio- et/ou radiothérapique à visée cytotoxique, mais elle a également un effet curatif propre du fait de la réaction immunitaire antileucémique du greffon. En revanche, elle est responsable d’une mortalité toxique élevée (autour de 15 %) et ne peut pas être proposée aux sujets trop âgés.
- Thérapeutiques « ciblées » : Dans certaines leucémies, on utilise des agents à visée différenciatrice (cas de l’acide rétinoïque et de l’arsenic dans les LAM 3) ou bloquant spécifiquement un signal intracellulaire dérégulé (cas des inhibiteurs de tyrosine kinases dans les LAL avec chromosome Philadelphie)
3 phases du ttt des LA :
- Phase d’induction :
Toujours sous forme de chimiothérapie intensive entraînant une aplasie d’au moins deux ou trois semaines, elle vise à obtenir un état de rémission, c’est-à-dire une disparition de tous signes cliniques et biologiques détectables.
- Phase de consolidation :
Elle cherche à réduire encore le nombre de cellules leucémiques résiduelles. On utilise dans cette phase des traitements intensifs nécessitant de longs séjours à l’hôpital (chimiothérapie, autogreffe, allogreffe).
=> Chez l’adulte, hors formes de bon pronostic, on fait le plus souvent une allogreffe en première rémission, alors que chez l’enfant on attend une éventuelle rechute ou on réserve ce traitement à des cas de très mauvais pronostic.
- Phase d’entretien :
Elle concerne surtout les LAL et LA promyélocytaires, sur une période d’environ deux ans.
Définition de la rémission :
En pratique, on parle de rémission complète lorsque la moelle contient moins de 5 % de cellules jeunes en cytologie et lorsque l’hémogramme est normal. Cette rémission correspond à une diminution suffisante de la masse tumorale au niveau cytologique, mais pas à une élimination totale des cellules leucémiques (souvent encore détectables par des techniques de biologie moléculaire).
Résultats du ttt en fonction du type de LA :
- LAL de l’enfant
- LAL de l’adulte
- LAM
- Pour les LAL de l’enfant : on obtient globalement plus de 90 % de rémission complète et plus de 70 % de guérison.
- Pour les LAL de l’adulte : le taux de rémission complète chez l’adulte jeune est de 80 % (beaucoup plus faible chez le patient âgé) mais les rechutes sont fréquentes avec seulement 20 à 30 % de rémissions persistantes (50 % si on peut faire une allogreffe).
- Pour les LAM : on obtient en moyenne 70 % de rémissions complètes (80 % avant 60 ans, 50 % au-delà) et 30 à 40 % de rémissions prolongées (50 % si allogreffe, moins de 25 % après 60 ans).
Caractéristiques des rechutes de la LA :
- période à risque de rechute
- pronsotic
- Les rechutes surviennent le plus souvent dans les deux premières années de rémission.
- Le taux de nouvelle rémission est plus faible et la durée plus courte que dans la première poussée, sauf en cas d’utilisation de modalités thérapeutiques différentes (par exemple, greffe si non utilisée initialement).
Les LA sont des maladies fréquentes ?
= FAUX : Les LA sont des maladies rares, surtout chez le sujet jeune
Principal type de LA chez l’enfant et chez l’adulte :
- Les leucémies de l’enfant sont essentiellement des LA lymphoblastiques.
- Les LA myéloïdes touchent essentiellement l’adulte et leur fréquence augmente avec l’âge (la médiane d’âge est de 65 ans).
LA nécessitant une ponction lombaire :
• Un envahissement neuroméningé doit être recherché par ponction lombaire dans :
- les LA lymphoblastiques,
- les LA hyperleucocytaires
- et les LA monoblastiques.
LA où la CIVD est fréquente :
La survenue d’une CIVD est quasi constante dans la LA à promyélocytes.
