293- Agranulocytose médicamenteuse Flashcards
Définition de l’agranulocytose médicamenteuse :
= Accident hématologique iatrogènique théoriquement définie par l’absence totale des granulocytes (ou polynucléaires) neutrophiles du sang circulant. En pratique, l’agranulocytose est définie par une neutropénie profonde de grade IV (< 0,5 giga/L).
Epidémiologie :
- Fréuqence
- pourcentage des accidents iatrogèniques
- pronostic + taux de décès
- fréquent = 2,4 % des accidents iatrogénique
- dont le pronostic reste mauvais,
- avec 5 % de décès même si la prise en charge est précoce et adaptée.
Principal risque :
Le risque majeur d’une agranulocytose quel qu’en soit le mécanisme est infectieux
Diagnostic :
Le diagnostic repose sur l’enquête étiologique (interrogatoire ++) et l’hémogramme.
2 grands types :
+ physiopathologie :
- les agranulocytoses secondaires à une altération de la production médullaire de granulocytes par un mécanisme toxique : le médicament induit une hypoplasie puis une aplasie de chacune des lignées myéloïdes.
=> mécanisme le plus fréquent, et en général attendu, apparaissant dans les jours suivant l’administration d’une chimiothérapie cytotoxique.
• les agranulocytoses aiguës médicamenteuses, d’origine périphérique immunoallergique intéressent u_niquement la lignée granulocytaire_.
=> La toxicité est indépendante de la dose administrée, mais nécessite un contact « sensibilisant » avec le médicament.
=> Ce type d’agranulocytose est _aigu, brutal e_t a donné sa redoutable réputation au phénomène ; mais il est en fait devenu minoritaire aujourd’hui.
=> Du fait de leur faible incidence (de l’ordre de deux à seize cas pour un million par an), le risque d’agranulocytose est généralement méconnu par les essais thérapeutiques prémarketing et il est nécessaire d’y penser devant l’introduction de toute nouvelle classe thérapeutique ou d’une modification substantielle d’un médicament antérieurement considéré comme « non suspect ».
Terrain de l’agranulocytose aigue médicamenteuse :
L’agranulocytose aiguë médicamenteuse (immunoallergique) est essentiellement observée chez l’adulte, avec une prédominance féminine.
Signes cliniques de l’agranulocytose médicamenteuse :
• Le tableau infectieux est le plus souvent d_‘installation brutale, avec fièvre et modifications hémodynamiques_ pouvant conduire rapidement à un choc septique.
On distingue trois tableaux cliniques :
- les fièvres cliniquement documentées (signes cliniques et/ou radiologiques sans documentation microbiologique) dans 10 % des cas,
- les fièvres microbiologiquement documentées (documentation microbiologique qu’il y ait ou non un foyer) dans 30 % des cas
- et les fièvres d’origine inconnue (pas de documentation ni clinique ni microbiologique) dans 60 % des cas ;
• des lésions ulcéro-nécrotiques au niveau des muqueuses, qui sont en relation directe avec le déficit en polynucléaires neutrophiles. Ces lésions sont hyperalgiques, creusantes, susceptibles de se surinfecter, et prédominent au niveau de la cavité buccale (« angine ulcéro-nécrotique », extrêmement évocatrice), mais elles peuvent intéresser toutes les muqueuses.
+ À la symptomatologie infectieuse s’ajoutent également, à des degrés variables, un syndrome anémique et des signes hémorragiques cutanéomuqueux, traduisant l’atteinte associée des lignées érythrocytaire et plaquettaire.
Examens complémentaires diagnostic + indications : (2)
- Hémogramme : SYSTEMATIQUE
- Etude de la moelle osseuse : INDISPENSABLE devant toute agranulocytose, sauf si celle-ci est secondaire à l’administration d’une chimiothérapie anticancéreuse.
Signes à l’hémogramme :
- Le nombre des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 0,2 giga/L et parfois égal à zéro.
=> La neutropénie est sévère (risque infectieux majeur) au-dessous de 0,5 giga/L (neutropénie de grade IV) si bien que parler d’agranulocytose en dessous de 0,5 giga/L n’est pas une faute.
+ Les autres paramètres de l’hémogramme sont indispensables au diagnostic :
- dans l’agranulocytose de mécanisme toxique, la leucopénie est nette, avec agranulocytose plus ou moins totale, et l’examen du frottis sanguin au microscope ne retrouve pas de cellules anormales.
- Lorsque la cause est une chimiothérapie anticancéreuse, il s’y associe de façon constante une anémie et une thrombopénie dont l’importance variable est parfois majeure (pancytopénie plus ou moins sévère) ;
- dans l’agranulocytose de mécanisme immunoallergique, la leucopénie est fréquente, avec agranulocytose souvent complète (0 giga/L de polynucléaires neutrophiles), persistance des autres leucocytes circulants sur la formule leucocytaire (on observe toutefois fréquemment une lymphopénie associée), et on ne retrouve pas de cellules anormales (blastes, cellules lymphomateuses). Il n’y a habituellement ni anémie ni thrombopénie.
Différence entre neutropénie et agranulocytose :
On parle de neutropénie pour des valeurs de polynucléaires neutrophiles
alors que le terme agranulocytose s’emploie pour des PNN < 0,5 G/L
Signes au myélogramme :
2 possibilités
=> Le myélogramme a un rôle à la fois diagnostique, en confirmant l’atteinte de la lignée granuleuse et pronostique, en évaluant le début de la régénération de cette lignée.
Les frottis médullaires sont de richesse diminuée par disparition totale ou partielle de la lignée granuleuse, avec respect des mégacaryocytes, des érythroblastes, des lymphocytes et des plasmocytes, dont les pourcentages apparaissent augmentés en valeur relative.
=> La lignée granuleuse peut présenter deux aspects, le myélogramme n’étant qu’un « instantané » pris à un moment donné :
- soit une absence totale des cellules de la lignée granuleuse ;
- soit la présence des précurseurs les plus immatures (myéloblastes et promyélocytes) en nombre variable avec absence des éléments plus matures. Cet aspect de début de régénération de la lignée granuleuse, correspondant au classique « blocage de maturation » au stade de promyélocyte, permet d’évoquer un début de reprise de la granulopoïèse, et donc la possible réapparition de neutrophiles matures dans les jours à venir. Les promyélocytes dans ces agranulocytoses sont bien sûr normaux, sans corps ni fagots d’Auer, ce qui écarte l’éventualité d’une leucémie aiguë à promyélocytes.
=> Figure 7.1 page 114
Médicaments prinicpaux associés à des agranulocytoses :
- antithyroïdiens de synthèse
- psychotropes
- anticonvulsivants
- anti-inflammatoires
- antibiotiques : carbimazole, dapsone, pénicilline G à fortes doses.
- antidiabétiques
- antidiurétiques
- médicaments à tropisme cardiovasculaire
- Clozapine.
- Défériprone.
- Autres : diprydone, ticlopidine, procaïnamide, rituximab, sulfasalazine.
=> Tout médicament nouveau est potentiellement dangereux.
Critères d’imputalbilité + tests biologiques possibles :
Les critères d’imputabilité sont établis par les centres de pharmacovigilance, auxquels ces accidents doivent impérativement être déclarés. Plusieurs examens biologiques sont proposés, incluant :
– la culture des progéniteurs médullaires en présence et en l’absence de sérum du patient et du médicament en cause ;
– la recherche d’anticorps anti-granulocytes par immunofluorescence ;
– des techniques immuno-enzymatiques mettant en évidence un anticorps anti-granulocytes.
=> Aucun de ces tests n’est parfait, ni simple à réaliser, ni utilisé en pratique quotidienne.
Dignostic différentiel :
=> La situation n’est difficile que si le syndrome septique se complique de CIVD, ce qui est exceptionnel.
- Dans tous les cas, les rares leucémies aiguës ou syndromes myélodysplasiques révélés par une agranulocytose sont diagnostiquées par le myélogramme.
- Les neutropénies secondaires à un grand nombre d’infections virales n’atteignent en général pas le stade d’agranulocytose.
- Devant une neutropénie ancienne et stable, chez des sujets africains, il faut évoquer une neutropénie ethnique. Parfois profondes, celles-ci ne confinent cependant pas à l’agranulocytose.
L’agranulose fébrile est une urgence ?
+ indications d’hospitalisation
=> Il s’agit d’une URGENCE thérapeutique imposant une hospitalisation immédiate, avec la mise en œuvre de toutes les mesures d’asepsie appropriées (dont l’hospitalisation en chambre seule).
Cette attitude peut être modulée en cas de neutropénie post-chimiothérapique de faible risque (durée
Résumé de la prise en charge initiale et durant les premiers jours d’n malade présentant une agranulocytose médicamenteuse fébrile :
=> encadré page 117 :
