1.1 tolerantie en autoimmuniteit Flashcards
immunologische tolerantie
voorkomt reactiviteit tegen autoantigenen
- gecontroleerd niet reageren van lymfocyten op (auto)antigenen
- antigeen specifiek
2 mechanismen:
- centrale tolerantie inductie (prim lymfoïde organen) deletie
- perifere tolerantie inductie (secu lymfoïde organen) anergie en suppressie
specifiek voor adaptieve immuunsysteem
centrale tolerantie inductie
prim lymfoïde organen, deletie
positieve selectie in de cortex van de thymus: te sterke interactie van Tcel met MHC-TCR apoptose en geen interactie.
zwakke interactie gaat door naar de medulla voor neg selectie
negatieve selectie in de medulla van de thymus: autoreactieve tcellen gaan in apoptose als er herkenning is vanaf APC’s
anergie
signaal 1 wel, signaal 2 niet.
(1 = TCR, MHC, CD4
2 = CD80/CD86 met CD28)
dus signaal 1 alleen geeft:
anergie OF voor autoreactieve T-cellen klonale deviatie (=niet uitrijpen maar naar Treg)
evt. apoptose maar dit ALLEEN in de thymus, die andere twee in de periferie.
regulatoire T-cellen
kunnen afweer reactie onderdrukken dmv. suppressie lymfocyten
anders dan andere Tcellen door uitscheiden productiefactor FOXP3,
1: wegvangen groeifactor IL2 door hoog affine receptor CD25
–> mogelijk pathogene Tcel kan hierdoor niet expanderen
2: productie suppressieve cytokinen IL-20 en TFG-beta
–> suppressie Tcel
3: wegvangen CD80/CD86 costimulatie door CTLA4
–> 2e signaal kan niet, Tcel gaat in anergie doordat CTLA4 met hogere affiniteit kan binden met CD80/CD86
4: productie cytotoxisch granzyme
–> maakt gaten in potentieel gevaarlijke Tcellen hierdoor gaat het dood.
klonale deviatie
als alleen signaal 1 dan kunnen autoreactieve T-cellen ook regulatoire T cellen worden, en dus niet uitrijpen of anergie.
klonale deletie
in beenmerg voor Bcellen en in thymus voor Tcellen als ze de centrale tolerantie niet doorkomen, dit is apoptose
klonale anergie
inactivatie van Tcellen in de periferie
mogelijke doorbraak van tolerantie manieren
- onafhankelijke activatie Bcellen (door bv. EBV)
- ’’ door superantigenen
- moleculaire mimicry
- bystander activatie
- immune privileged sites doorbroken door vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen
- imuunstimulerende modificatie of haptenisatie
- verlies/afwezigheid Tcellen
doorbraak van tolerantie
polyclonale activatie
activatie door superantigenen
polyclonale activatie:
bv. door Epstein-Barr virus (EBV)
infectie zorgt voor doorbreken van tolerantie
kan dus uit zichzelf Bcel activeren waardoor deze expandeert.
superantigenen:
bv door staphylococcus
kunnen zorgen dat MHC en TCR interacten zonder antigeen –> Tcel activatie.
doorbraak van tolerantie
molecular mimicry
bystander activatie
molecular mimicry:
kruisreactie tussen antigeen van micro-organisme die lijkt op lichaamseigen antigeen. dus dan niet alleen tegen microorganisme maar per ongeluk ook Bcellen tegen eigen antigenen.
bystander activatie:
reguliere Tcel wordt geactiveerd door APC, p. cytokinen, omstandige autoreactieve Tcellen worden dan ook per ongeluk geactiveerd.
doorbraak van tolerantie
vrijkomen van afgeschermde antigenen
productie neo-antigenen
vrijkomen afgeschermde auto-antigenen:
immune privileged sites, als stukjes van het lichaam die zijn afgeschermd voor het immuunsysteem (zoals oog) beschadigd raken, komen die afgeschermde auto-antigenen vrij.
productie neo-antigenen:
door haptenisatie: binden van chemische stoffen aan antigenen
door posttranslationale modificatie: antigenen worden veranderd waardoor het eigen ziet als lichaamsvreemd
doorbraak van tolerantie
verlies/afwezigheid Tcellen
door gebruik van immunosuppressieva of cytostatica —> Treg hoeveelheid daalt, en autoreactieve ook tegelijk MAAR autoreactieve Tcellen komen sneller terug –> geen Treg om ze te stoppen.
Guillan-Barré syndroom (GBS)
een voorbeeld van molecular mimicry.
GBS is acute postinfectieuze auto-immuun polyneuropathie, dus na infectie treedt dit op
verlamming van armen, benen, ademhalingsspieren, autonome functies.
schade aan membraan onder myelineschede van zenuwcelen waardoor zenuwuitval is. verlamming door infiltratie macrofagen in zenuwen.
bij bv. campylobacter jejuni gaat afweersysteem dit aanvallen, lijkt echter veel op gangioslide GM-1 in zenuwcellen, waardoor deze ook worden aangevallen.
sympatische ophthalmopathie
voorbeeld van immune privileged sites.
door retina bloed barriere kan immuunsysteem niet bij het oog, bij beschadiging van oog wordt dit doorbroken. hierdoor komen er antigenen vrij in circulatie. immuunreactie hiertegen en tegen het oog.
IPEX syndroom
voorbeeld van afwezigheid van Treg cellen
aangeboren X gebonden syndroom (enkel jongens), mutatie in FOXP3 waardoor geen Treg
voornamelijk in endocriene organen
