Παπαζαφείρη - Ανοχή

Question 1

Τι ονομάζουμε ανοχή;

Answer 1

κατά τη διαδικασία της φυσιολογικής ωρίμανσης των λεμφοκυττάρων παράγονται συνεχώς και λεμφοκύτταρα με ικανότητα να αναγνωρίζουν εαυτά αντιγόνα.
Η μη-αντίδραση στα εαυτά αντιγόνα ονομάζεται ανοσιακή ανοχή
Ανοχή στα αυτο-αντιγόνα, που ονομάζεται επίσης αυτο-ανοχή, είναι μια θεμελιώδης ιδιότητα του φυσιολογικού ανοσοποιητικού
συστήματος και η αποτυχία της αυτο-ανοχής οδηγεί σε ανοσολογικές αντιδράσεις κατά των αυτο-αντιγόνων.
Τέτοιες αντιδράσεις προκαλούν αυτοανοσία και οι ασθένειες που προκύπτουν λέγονται αυτοάνοσες

Question 2

Τι είναι η κεντρική και τι η περιφερική ανοχή;

Answer 2

κεντρική ανοχή : o πρωτογενής μηχανισμός που εξαλείφει (απαλείφει) τους Τ και Β κυτταρικούς κλώνους πριν τα κύτταρα αυτά ωριμάσουν,
αν φέρουν υποδοχείς που αναγνωρίζουν εαυτά αντιγόνα με συγγένεια μεγαλύτερη από ένα όριο
Η κεντρική ανοχή συντελείται στα πρωτογενή λεμφικά όργανα, το μυελό των οστών και τον θύμο.

Περιφερική ανοχή : καθιστά τα λεμφοκύτταρα ανενεργά ή ανεργικά στα δευτερογενή λεμφικά όργανα.

Question 3

Τι περιλαμβάνει η κεντρική ανοχή στα Τ λεμφοκύτταρα;

Answer 3

Κατά τη διάρκεια της ωρίμανσής τους στο θύμο, πολλά ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν αντιγόνα με υψηλή συγγένεια αποπίπτουν και, μερικά από τα επιζώντα κύτταρα αναπτύσσονται σε Tregs

Η αρνητική επιλογή των θυμοκυττάρων είναι υπεύθυνη για το γεγονός ότι το ρεπερτόριο των ώριμων Τ κυττάρων που εγκαταλείπουν το θύμο δεν ανταποκρίνεται σε πολλά αυτοαντιγόνα που υπάρχουν στον θύμο.

Question 4

Τι είναι η πρωτεινη ρυθμιστής της ανοσίας AIRE;

Answer 4

[Τα αντιγόνα που υπάρχουν στον θύμο αδένα
περιλαμβάνουν πολλές κυκλοφορούσες και σχετιζόμενες με κύτταρα πρωτεΐνες που κατανέμονται ευρέως σε διάφορους ιστούς.
Ο θύμος έχει επίσης έναν ειδικό μηχανισμό για την
έκφραση πολλών πρωτεϊνικών αντιγόνων που
εκφράζονται σε διαφορετικούς περιφερικούς ιστούς, έτσι ανώριμα κύτταρα Τ ειδικά για αυτά τα αντιγόνα μπορούν να εξαλειφθούν από το αναπτυσσόμενο ρεπερτόριο Τ κυττάρων. Αυτά τα περιφερικά αντιγόνα παράγονται στο μυελικό θυμικό επιθήλιο υπό τον έλεγχο πρωτεΐνης
ρυθμιστή της αυτοανοσίας (AIRE= autoimmune
regulator). Μεταλλάξεις στο γονίδιο AIRE είναι η αιτία μιας πολυοργανικής αυτοάνοσης ασθένειας που ονομάζεται σύνδρομο αυτοάνοσης πολυενδοκρινοπάθειας τύπου 1

Question 5

Τι γίνετε με την κεντρική ανοσία στα Β λεμφοκύτταρα;

Answer 5

1. Επεξεργασία υποδοχέα - Πολλοί
   υποδοχείς αντιγόνου είναι διασυνδεμένοι,
   παρέχοντας έτσι ισχυρά σήματα στα
   κύτταρα : επαν-ενεργοποίηση των RAG1 και RAG2
   και επαν-εκκίνηση ενός νέου γύρου ανασυνδυασμού …νέα ελαφρά αλυσίδα θέση αναγνώρισης αντιγόνου
2. Εξάλειψη –απόπτωση όταν αποτυγχάνει
   η επεξεργασία (;)
3. Ανέργεια -λόγω μειωμένης έκφρασης
   του υποδοχέα και αναστολή της
   σηματοδότησης

Question 6

Τι γίνεται με τη περιφερική ανοχή στα Β λεμφοκύτταρα;

Answer 6

Ώριμα Β λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν τα αυτοαντιγόνα σε περιφερικούς ιστούς, απουσία ειδικών βοηθητικών Τ κυττάρων, μπορεί να καταστούν μη λειτουργικά ή να υποστούν απόπτωση η αναγνώριση αντιγόνου χωρίς συμπληρωματική διέγερση οδηγεί σε ανοχή!

Σηματοδότηση από ανασταλτικούς υποδοχείς
Η λειτουργία των ανασταλτικών υποδοχέων είναι να ρυθμίσει ένα κατώφλι για την
ενεργοποίηση κυττάρων Β, το οποίο επιτρέπει αποκρίσεις σε ξένα αντιγόνα επειδή
αυτά συνήθως προκαλούν ισχυρά σήματα από τον συνδυασμό BCR, συν-υποδοχέων,
υποδοχέων έμφυτης ανοσίας και βοηθητικών Τ κυττάρων (για πρωτεϊνικά αντιγόνα),
αλλά δεν επιτρέπει αποκρίσεις σε εαυτά αντιγόνα, τα οποία εμπλέκουν μόνο τον BCR

Question 7

Ποιος ο ρόλος του PD-1 και CTLA-4;

Answer 7

Ανασταλτικοί υποδοχείς για Τ κύτταρα
Η εμπλοκή του PD-1 από τους συνδέτες του οδηγεί στη στρατολόγηση φωσφατασών στην κυτταροπλασματική ουρά του. Αυτά τα ένζυμα αντισταθμίζουν την επαγόμενη από κινάση σηματοδότηση και αναστέλλουν σήματα από το σύμπλεγμα TCR-coreceptor και από CD28 και άλλους συνδιεγερτικούς υποδοχείς, που προκύπτουν στην απενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Ποντίκια νοκ-άουτ στο PD-1 αναπτύσσουν αυτοάνοσες ασθένειες που
είναι συνήθως ηπιότερες και λιγότερο σοβαρές από ότι στα νοκ-άουτ CTLA-4.
ΤΕΛΙΚΑ, παρόλο που και τα δύο, CTLA-4 και PD-1, δημιουργούν σημεία ελέγχου στις ανοσοαποκρίσεις, οι ρόλοι τους μπορεί να είναι συμπληρωματικοί και όχι πανομοιότυποι. Για παράδειγμα, ο PD-1 φαίνεται να είναι το περισσότερο σημαντικός για τον τερματισμό των αποκρίσεων του τελεστικού Τ, ειδικά CD8+, σε περιφερειακούς ιστούς,
ενώ το CTLA-4, περιορίζει την αρχική ενεργοποίηση Τ κυττάρων σε δευτερογενή λεμφοειδή όργανα.

Question 8

Πως λειτουργεί το CTLA-4;

Answer 8

Το CTLA-4 λειτουργεί ως ανταγωνιστικός αναστολέας του CD28 και μειώνει τη διαθεσιμότητα του Β7 για τον υποδοχέα CD28

1. Στον ενδογενή κυτταρικό μηχανισμό, κατά
την ενεργοποίηση, τα αποκρινόμενα Τ
κύτταρα αρχίζουν να εκφράζουν CTLA-4 που
διακόπτει την περαιτέρω ενεργοποίηση,
τερματίζοντας έτσι την απάντηση
2. Σε ένα εξωγενές μονοπάτι, τα Tregs
εκφράζουν υψηλά επίπεδα CTLA-4 και το
χρησιμοποιούν για να αποτρέψουν την
ενεργοποίηση των κυττάρων

Question 9

Ποιο είναι το σημαντικό συστατικό της περιφερικής ανοχής;

Answer 9

Ρυθμιστικά CD4+ T cells
 στον θύμο ή στην περιφέρεια μετά από αντιγονική επαγωγή
 Δημιουργούν Ag-MHC class II συμπλέγματα μέσω TCR (το δεσμεύουν στο APC άρα δεν αναγνωρίζεται από Τ) και εκφράζουν CTLA-4 που συνδέεται με το CD80 σε δενδριτικά, αναστολή IL-6, TNF-a
 Αλλά, μειο-ρυθμίζουν τις αποκρίσεις όταν συμβαίνουν!
 Και, μπορεί να αποσιωπούν και αλλεργικές αντιδράσεις

Tα Τreg είτε μέσω επαφής (CTLA-4) είτε με έκκριση κυτταροκινών πχ IL-10, TGF-β, IL-35

Question 10

Ποιοι οι μηχανισμοί της ανέργιας;

Answer 10

1) Η επαγόμενη από TCR μεταγωγή σήματος είναι κατασταλμένη
2. Η αναγνώριση αυτοαντιγόνου μπορεί να
ενεργοποιήσει μια λιγάση ουβικιτίνης, που ουβικιτιλιώνει TCR-συνδεόμενες πρωτεΐνες και τις στοχεύει για πρωτεολυτική αποδόμηση στα πρωτεασώματα ή στα λυσοσώματα.
3. Όταν τα κύτταρα Τ αναγνωρίζουν τα αντιγόνα, ενδέχεται να εμπλακούν ανασταλτικοί υποδοχείς της οικογένειας CD28, των οποίων η λειτουργία
είναι ο τερματισμός των αποκρίσεων Τ κυττάρων (CTLA-4, PD-1).

Question 11

Τι μπορεί να πάθουν στη κεντρική ανοχή/ περιφερική ανοχή τα ανώριμα λεμφοκύτταρα;

Answer 11

Στην κεντρική ανοχή, τα ανώριμα λεμφοκύτταρα
ειδικά για αυτο-αντιγόνα μπορεί να συναντήσουν
αυτά τα αντιγόνα σε κεντρικά λεμφικά
όργανα και
 εξαλείφονται,
 αλλάζουν την ειδικότητά τους (μόνο κύτταρα Β)
ή
 (στην περίπτωση των κυττάρων CD4+)
αναπτύσσονται σε ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα
(Tregs).
Στην περιφερική ανοχή, ορισμένα αυτοδραστικά
λεμφοκύτταρα μπορεί να ωριμάσουν και να
εισέλθουν σε περιφερικούς ιστούς και μπορεί
1. να απενεργοποιηθούν,
2. να εξαλειφθούν
3. να κατασταλούν από τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα