Zytokine (Botenstoffe des Immunsystems) Flashcards
Definiere Zytokine:
Bezeichnung für alle Proteine, die von Zellen sezerniert werden und das Verhalten anderer Zellen beeinflussen, die einen geeigneten Rezeptor besitzen.
- Botenstoffe, von Zellen des angeb. & erworb. IS gebildet
- Proteine, Peptide, Glykoproteine
- Zellhormone: wirken als Mediatoren u. Wachstumsfaktoren
- meist: fördern Entzündung; ermöglichen Aktivierung u. Differenzierung von APC und Lymphozyten
- Netzwerk von Signalen, die die Immunabwehr koordinieren
Beschreibe die Rolle der Cytokine in Entzündungen:
Cytokine und Chemokine lösen Entzündungen aus:
- Zellen & Moleküle des ang. IS werden aus dem Blut ins Gewebe gelenkt
- Zustrom von Lymphflüssigkeit mit Mikroorganismen in die nächstgelegenen Lymphknoten verstärkt sich und adaptiert adap. IS
- Nach Auslösung der adaptiven Immunantwort werden Effektoren wie AK und T Zellen an den Infektionsherd geschleust
Nenne die wichtigsten Funktionsprinzipien der Zytokine:
Pleiotropie und Redundanz
- Pleiotropie: Ein Zytokin kann unterschiedliche Effekte auslösen, z.B. bei unterschiedlichen Empfängerzellen
- Redundanz: Mehrere Zytokine haben ähnliche Wirkung
Dadurch Sicherstellung der Funktion des IS auch bei Ausfall einzelner Komponenten
Nenne die Cytokin-Familien
Familie 1: HÄMATOPOETINE
Familie 2: INTERFERONE
Familie 3: TNF-FAMILIE
Familie 4: IMMUNGLOBULIN-SUPERFAMILIE
Familie 5: CHEMOKINE
Beschreibe die Hämatopoetin-Familie!
= Interleukine u. Wachstumsfaktoren von Blutzellen
- größte Gruppe
- z.B. Interleukin (IL)-2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 15, G-CSF, GM-CSF
- wenig produziert > extrem wirksam in geringen Mengen
- wirken vor Ort
IL-2 & IL-R
- T-Zellwachstumsfaktor
- Aktivierung/Proliferation von T-, B-, NK-Zellen u. Monozyten
- von aktivierten T Zellen (Ag-Kontakt), NK-Zellen produziert
- IL-2 Rezeptor: Zusammenlagerung der Ketten > volle Affinität
- ruhende Zelle: ca. 500 ßKetten, keine alpha Kette > nach Stimulation: 5000 ßKetten, 50000 alpha Ketten
Beschreibe wie T-Zellen auf Interleukin-2 reagieren:
- ruhende T Zellen: niedrigaffiner IL-2R (nur ß/y Ketten)
- aktivierte T Zellen exprimieren hochaffinen IL-2R (a/ß/y Ketten) und sezernieren IL-2
- IL-2 wirkt als Signal für T Zelle in den Zellzyklus einzutreten
- IL-2 löst Zellproliferation aus
Nenne die pleiotrope Wirkung von IL-2
Beschreibe wie Cyclosporin die IL-2 Expression hemmt
Transplantationsmedizin:
- T-Zellen des Empfängers werden durch als fremd erkannte Antigene des Transplantats aktiviert
- Immunantwort schädigt Organ: Abstoßung
- Spender-T-Zellen aus dem Transplantat erkennen Empfängerantigene und lösen eine Immunantwort aus (Graft-versus-Host-Disease)
Ziel: Unterbindung der vollen T-Zellaktivierung/Expansion durch Immunsuppressiva
Einsatz von Cyclosporin in der Transplantationsmedizin:
- Erkennung eines auf MHC präsentierten Antigens + Kostimulation > Calcium-Einstrom in die T-Zelle > Zellaktivierung > IL-2 Expression
- Cyclosporin hemmt die IL-2 Expression und damit die T Zellproliferation und Produktion weiterer inflammatorischer Zytokine
Cyclosporin zeigt Erfolge bei der Behandlung von T-Zell vermittelten chronische Entzündungsreaktion:
- atopische Dermatitis (diverse Hunderassen)
- Perianale Fistelbildung (Dt. Schäferhund)
- Entzündung der Mund/-Rachenhöhle bei Katzen (Stomatitis, Pharyngitis)
IL-4
- B-Zellwachstumsfaktor, AK-Klassenswitch zu IgE
- Differenzierung von Th0 (naive T-Helferzelle) in aktivierte Th2 Zellen (Wurminfektionen, Allergien)
- Produziert von Th2 Zellen, Mastzellen, Eosinophilen
IL-12
- u.a. von Makrophagen, dendritischen Zellen produziert
- aktiviert NK-Zellen (zur IFN-y-Produktion)
- induziert Differenzierung von Th0 in Th1, pro-inflammatorisch
Definition Interferon-Familie
- Eindämmung viraler und bakterieller Infektionen, fördert MHC I/II-Produktion
- Produktion basal niedrig, nach Aktivierung schnell & stark
- wichtige Vertreter: IFNa, -ß, -y
IFN-alpha & -ß (= Typ I Interferone):
- alpha von Leukozyten, ß von Gewebszellen (z.B. Fibroblasten)
- klassischer Auslöser: Pattern recognition receptor TLR-3 erkennt virale dsRNA
Funktionen Interferon-alpha/ß
- Erzeugen in nicht infizierten Zellen Resistenz gegen Virusreplikation, durch Aktivierung von Genen, deren Produkte mRNA abbauen und Hemmung der Proteintranslation
- Steigern Expression von MHC I und damit Antigenerkennung durch zytotoxische CD8+ T Zellen
- Aktivieren NK Zellen, die infizierte Zellen zu töten
IFN-y (Typ II Interferon)
- von Th1 Zellen, NK-Zellen produziert
- aktiviert Makrophagen in bakteriellen und Protozoen-Infektionen
- erhöht MHC-II-Expression
- fördert Ag-Prozessierung u. -Präsentation
- induziert AK-Klassenswitch zu IgG, hemmt Th2 Zellen
Pleiotrope Interferon-y Wirkung:
Definition TNF (Tumornekrosefaktor) -Familie
Aktivierung von:
- Makrophagen, Granulozyten, zytotox. T-Zellen
- Leukozyten-Endothel-Adhäsion
- Akut-Phase-Proteine (C-reaktives Protein, MBL, LBP)
- MHC-I-Produktion
- von aktivierten Makrophagen, T-, B-, NK-Zellen produziert
- 18 Proteine, davon u.a. TNF-alpha & TNF-ß
Wirkungen von TNF alpha
TNF-alpha Freisetzung von Makrophagen:
- Lokal schützende Effekte: Gefäßdurchlässigkeit nimmt zu, Zellen und Proteine wandern zum Infektionsherd und begrenzen die Infektion
- Systemische Freisetzung, schädliche Wirkung: systemische Ödeme, Hypoproteinämie, Neutropenie, verringertes Blutvolumen, multiples Organversagen
Entzündungshemmung: “Etanercept” fängt TNF-alpha im Serum
- löslicher gentechnischer Nachbau des TNF-Rezeptors 2
- bindet TNF-alpha/ TNF-ß und verhindert deren biologische Wirkungen
- Einsatz bei Morbus Crohn, Psoriasis, rheumatischen Erkrankungen
- vor Behandlung Ausschluß latenter TBC
Wirkspektrum von IL-1ß, IL-6 (gehören zur Immunglobulin-Superfamilie), TNF-alpha
Chemokin-Superfamilie + Beispiel CXCL8 (IL-8)
- chemotaktisch aktive Cytokine
- kleine Proteine, die Leukozyten anlocken (Chemotaxis)
- mobilisieren Effektorzellen aus dem Blut zur Infektionsherd
- Zwei große Gruppen: > CC-Chemokine: zwei benachbarte Cysteine > CXC-Chemokine: Cysteine sind durch andere Aminosäure getrennt
Beispiel IL-8:
- CXCL8 veranlasst Neutrophile aus dem Blut ins Gewebe einzuwandern
- Gebildet von Makrophagen, Epithel- und Endothelzellen
Chemokine erfüllen zweierlei Funktionen:
- sie bewirken das Rollen der Leukozyten auf Endothelzellen und Konformationsänderung der Adhäsionsmoleküle
- sie steuern die Zellwanderung anhand eines Gradienten von Chemokinmolekülen, gebunden an Endothelzellen und extrazelluläre Matrix
Infektion oder Verletzung führt zum Aufbau eines Chemokingradienten, der Immunzellen lenkt
IL-8
Nenne hemmende Cytokine und deren Funktionen:
+ Balance der Cytokine
u.a. von regulatorischen T Zellen produziert
Hemmendes Cytokin: IL-10
- von Treg, Th2-, Th1-, B-Zellen, Makrophagen produziert
- hemmt die Bildung von IL-1, IL-6, TNF-a und IL-2, hemmt aktivierende Signale von APZ für T-Zellen
- hemmt damit Aktivierung von T-Zellen
- inhibiert Makrophagen u. Wachstum von Th1-Zellen, IFN-y-Antagonist, anti-inflammatorisch
Hemmendes Cytokin: TGF-ß
- inhibiert Lymphozyten-Wachstum u. -Proliferation, anti-inflammatorisch
- von Blutplättchen, Osteoklasten, Osteoblasten, Chondro-zyten, Monozyten, T-Zellen produziert
- wichtige Funktion in der Wundheilung
- unterstützt die Ausbildung von regulatorischen T-Zellen (Treg)
Balance der Cytokine:
Entzündungsfördernde Cytokine:
- locken Immunzellen zum Entzündungsort
- bewirken verstärkte Gewebedurchblutung
- aktivieren Immunzellen
Entzündungshemmende Cytokine:
- schalten nach Pathogen-Bekämpfung aktivierte IS-Zellen ab
- > Herabregulation der Entzündung
Zsf.: wichtige von Phagozyten sezernierte Cytokine
Nenne von CD4 T Zellen sezernierte Cytokine:
- Th1 Cytokine: aktivieren Makrophagen
- Th2 Cytokine: aktivieren B Zellen (die humorale Antwort)
- Th17 Cytokine: Rekrutieren neutrophile Granulocyten
- Treg Cytokine: inhibieren Differenzierung & Effektorfunktionen
Cytokinrezeptoren
- die meisten Cytokine vermitteln Signale über rezeptorständige JAK-Kinasen und vorgefertigte STAT-Transkriptionsfaktoren
- Proteinkinasen der Janus-Kinase Familie: Jak1-3 und Tyk2. Dimerisierung oder Clusterbildung der Zytokinrezeptorsignalketten ermöglicht gegenseitige Phosphorylierung/ Kinaseaktivierung
- Phosphorylierte Tyrosinreste mobilisieren ruhende, vorgefertigte Transkriptionsfaktoren: STAT (signal transducer and activator of transcription) > 7 STAT Faktoren, die bestimmte Phosphotyrosinsequenzen erkennen
- STAT Spezifität regulierende Gene: > STAT4 essenziell für Th1 Entwicklung > STAT6 essenzielle für Th2 Entwicklung
Beschreibe Cytokinrezeptoren noch genauer (JAK-STAT-Weg)
Signalübertragung vieler Cytokine mittels des JAK-STAT-Wegs:
- Cytokinrezeptoren bestehen aus mindestens zwei Proteinketten, deren cytoplasmatische Domänen an Janus-Kinasen (JAKs) binden
- Nach BIndung des Cytokins bildet der Rezeptor Dimere, sodass die JAKs nahe zusammen liegen, sich gegenseitig aktivieren und den Rezeptor über Tyrosinreste phosphorylieren
Transkriptionsfaktoren (STATs): binden an die phosphorylierten Rezeptoren und werden ebenfalls durch die aktivierten JAKs phosphoryliert
Phosphorylierte STATs: bilden Dimere, wandern in den Kern, um dort an DNA zu binden und die Transkription von Genen auszulösen
X-linked severe combined immunodificiency
Ursache: Mutation in einem Gen, welches eine wichtige Zytokinrezeptorkette kodiert (Common y-chain)
Auffällig: atrophierte Lymphknoten, kaum T-Zellen
2 Würfe aus einer Basset-Zucht
Ein Teil der männlichen Welpen:
- Alter 3 Wochen: Pyoderma
- Effekt Antiobiotikatherapie unzureichend, systemische Infektion
- Hepatitis/Staupe nach Impfung mit Kombi-Lebendvakzine
Weibliche Welpen alle gesund
- Gendefekt der gemeinsamen Zytokin Rezeptor y-Kette
- lokalisiert auf X-Chromosom
- Teil des IL-2, IL-4, IL-7 und IL-15 Rezeptors > Signal von IL-2 als autokriner Wachstumsfaktor für aktivierte T-Zellen fehlt > IL-7 und IL-15 sind wichtige Zytokine für das Überleben von naiven und Gedächtnis- CD4+ und CD8+ T-Zellen > Ausbleiben einer adaptiven Immunantwort auf Pathogene
gehäuftes Auftreten in Zuchten von Bassets und Welsh Corgis
Beschreibe die Beendigung des Cytokinsignals
Negative Rückkopplungsmechanismen:
- Dephosphorylierung des Rezeptorkomplexes durch Tyrosinphosphatasen
- Spezifische Inhibitoren: > SOCS-Proteine (Suppressor Of Cytokine Signaling), die zum Abbau von JAK-Kinasen und STAT-Faktoren führen > Inhibitoren der aktivierten STAT-Proteine
Nenne die 3 Typen von Cytokininhibitoren
- Cytokin-ähnliche Moleküle > binden ohne Signaltransduktion zu bewirken
- abgeschilferte extrazelluläre Rezeptordomänen fangen Cytokine ab
- anderes Cytokin bewirkt entgegengesetzten Effekt
Wie funktioniert die Differenzierung von naiven T Zellen durch Cytokine?
- Viren/Bakterien stimulieren APCs zur Sekretion von IL-12
- IL-12 regt NK-Zellen zur IFN-y Produktion an
- durch IL-12 und IFN-y differenzieren naive T Zellen zu Th1 Zellen
- andere Pathogene wie Würmer induzieren die Freisetzung von IL-4 z.B. durch NKT-Zellen
- naive T Zellen differenzieren zu Th2 Zellen
Beschreibe wie fehlgesteuerte Cytokinantworten tödlich ausgehen können
- Leishmanien werden durch Th1-Reaktion eliminiert (Makrophagen Aktivierung durch IFN-y)
- BALB/c Mäuse bilden eine Th2-Antwort aus > induziert durch IL-4 sterben, wenn unbehandelt
- Behandlung mit anti-IL-4 Ak verhindert Th2 Entwicklung > Mäuse entwickeln schützende Th1 Antwort
