Histokompatibilitätskomplex (MHC) und T Zell-vermittelte Immunantwort Flashcards
Was bedeutet MHC?
= Gene, die bei der Präsentation von Antigenpeptiden gegenüber T Zellen wichtig sind
- MHC-Klasse-I-Moleküle
- MHC-Klasse-II-Moleküle (sog. Histokompatibilitätskomplex)
- Mensch: HLA (Human Lymphocyte Antigens); Hund: DLA-Komplex; Schwein: SLA-Komplex; Maus: H2-Komplex
Aufgabe:
- Fremdantigen-Präsentation
- Präsentation körpereigener Peptide
Beschreibe den MHC-I Proteinkomplex
MHC-I:
- auf allen kernhaltigen Zellen
- infizierte/entartete Zellen (stellen körperfremde Peptide her) für zytotox. T-Zellen erkennbar
- Abtötung intrazellulärer Pathogene
Zellkompartimente
Zwei Zellkompartimente:
- Cytosol: steht über Poren mit Kern in Verbindung
- Vesikuläres System: bestehend aus: ER, Golgi, Endosomen, Lysosomen > diese intrazellulären Vesikel stellen einen kontinuierlichen Übergang zur extrazellulären Flüssigkeit dar
- Sekretorische Vesikel schnüren sich vom ER ab und befördern Inhalt aus Zelle hinaus
- Endosomen nehmen durch Endocytose extrazelluläres Material auf
Krankheitserreger im Cytosol oder vesikulären Kompartiment der Zelle
Beschreibe die Struktur von MHC I
- 1 schwere (alpha) Glykoproteinkette + nichtkovalent gebundenes ß2-Mikroglobulin
- alpha1 u. alpha2 bilden Peptidbindungsspalte
- TCR bindet: Peptid (8-10 AS) u. MHC I
- an alpha 3 bindet CD8
Beschreibe die Ag-Prozessierung auf dem MHC I-Weg
- Neu synthetisierte MHC Ialpha Ketten binden im ER an Calnexin. Komplex bindet ß2-Microglobulin, dann löst sich MHC I a:ßm Dimer.
- Komplex bindet Chaperonproteine (Calreticulin, Erp67) und über Tapasin an TAP. MHC I Molekül wird im ER zurückgehalten bis ein Peptid bindet
- Cytosolische Proteine werden über Proteasom zu Peptid-fragmenten abgebaut. TAP Transporter befördert die Peptide zum ER.
- Sobald ein Peptid an das MHC I Molekül gebunden hat verlässt der Komplex das ER und wandert über den Golgi-Apparat zur Zellmembran.
Antigenpräsentation über MHC I
- Virus produziert virale Peptide im Cytosol in infizierter Zelle
- diese werden über MHC I den Immunzellen präsentiert
MHC II-Proteinkomplex + Struktur
- auf professionell Ag-präsentierenden Zellen (Makrophagen, DZ, B-Zellen)
- für Phagozytenaktivierung u. Interaktion mit Th-Zellen
- > Abtötung extrazellulärer Pathogene
Struktur:
- 1 schwere (alpha) u. 1 leichte (ß) Glykoproteinkette
- a1 und ß1 bilden Peptidbindungsspalte
- TCR bindet: Peptid (10-13 AS) u. MHC II
- an ß2 bindet CD4
Beschreibe die Antigenpräsentation über MHC II
Peptide, die an MHC II binden, werden in sauren Endosomen gebildet:
Aufnahme von Fremdantigen in Endosomen:
a) durch Phagozytose extrazellulärer Pathogene durch APCs
b) durch in die Zelle eingedrungene Pathogene, die sich in intrazellulären Vesikeln vermehren.
Prozessierung des Antigens in sauren Endosomen durch Proteasen.
Vesikel mit Peptidfragmenten fusionieren mit Vesikeln mit MHC II Molekülen.
Beladung von MHC mit Peptidfragment und Transport an Zelloberfläche.
Ag-Prozessierung auf dem MHC II-Weg (Rolle der li Kette)
Rolle der li Kette:
- Invariante Kette (li chain) bindet an neu synthetisierte MHC II Moleküle und blockiert die Bindung von Peptiden im ER und während des Transports in angesäuerten Endosomen
- In den Endosomen wird die li-Kette abgespalten. Verbleib eines kurzen CLIP Fragment, sodass Peptide nicht binden können
- Ein MHC II ähnliches Molekül: HLA-DM bindet an den Komplex und katalysiert die Freisetzung von CLIP und die Bindung der Antigenpeptide
Wie wird invariant chain abgeschnitten u. hinterlässt Peptidfragment CLIP?
Antigenpräsentation über MHC II: Intravesikuläre + Extrazelluläre Pathogene
Beschreibe den MHC-Polymorphismus
- humane MHC Gene besitzen > 300 verschiedene Allele
- Individuen sind meist heterozygot
- Expression der MHC Gene erfolgt ko-dominant
- der Begriff Haplotyp beschreibt Expressionsmuster aller Allele
Vorteil: Individuum kann nahe von allen Antigenen Epitope präsentieren.
Nachteil: wenige mögliche, nicht-verwandte Spender bei Transplantation
MHC Haplotyp: MHC I und MHC II Gene kommen in mehreren (2 bis > 300) unterschiedlichen Ausprägungsformen (Allelen) vor > Individuen unterscheiden sich stark im MHC-Haplotyp
Evolutionärer Vorteil: Ein bestimmtes Pathogen wird nie alle Individuen einer Population gleich stark schädigen, sondern einige Individuen werden das Pathogen durch eine optimale MHC-Ausstattung besser bekämpfen können
Welche Tiere zeigen einen stark eingeschränkten MHC Polymorphismus?
- Geparden
- “Genetic bottlenecking”
- genetisch fast identisch
- keine Abstoßungsreaktion bei Hauttransplantationen
- vermutlich die Folge eines Populationszusammenbruchs vor 10-20000 J.
- hohes Risiko der Populationsauslöschung durch Infektionen
Weitere Beispiele: Florida-Panther, Löwenpopulation in Vulkankrater in Tansania
Eingeschränkter MHC Polymorphismus; CAEV
= Caprine arthritis encephalomyelitis virus
Lebenslange Infektion
- Für den Großteil der Herde ohne Konsequenzen
- Wenige Tiere entwickeln nicht behandelbare Polyarthritis
- Lämmer entwickeln Encephalomyelitis (infiziert über Kolostrum/Milch
MHC-assoziiert: Erkrankte Ziegen tragen sehr häufig die MHC I Allele Be1 und/oder Be14
MHC I Allel Be7 assoziiert mit geringer Anfälligkeit
Erklärungsmöglichkeit:
- Ineffiziente Instruktion von Immunantworten? > Be1/Be 14 MHC I Allele binden und präsentieren virale Antigene schlechter als z.B. MHC I Allel Be7 >ineffiziente Immunantwort, unkontrollierte Infektion und Entzündungen
- Autoimmunreaktion ausgelöst durch ähnliche virale und körpereigene Antigene?
> Be1/Be14 Allele binden Antigene, die z.B. den Antigenen von Synovialzellen stark ähneln: > Immunantwort gegen Virus und körpereigene Zellen > Autoimmunreaktion schädigt Gene
Beschreibe die MHC Abhängigkeit der T Zellen
Gemeinsame Erfassung eines Fremdpeptids und eines MHC Moleküls durch die T Zelle bezeichnet man als MHC-Restriktion
Was sind die antigenpräsentierenden Zellen: APCs?
Verteilung der APCs im Lymphknoten:
- DZ (dendritische Zellen): überall im Kortex des Lymphknotens in den T Zellarealen
- MQ (Makrophagen): im gesamten Lymphknoten, aber vorallem im Randsinus, in dem sich die einströmenden Lymphe sammeln
- B-Zellen: vorallem in den Lymphfollikeln
Die stärksten Aktivatoren naiver T Zellen sind die DZ
Beschreibe nochmal wie die MHC Klassen auf unterschiedlichen Zellen verteilt sind
- MHC I: auf allen kernhaltigen Zellen
- MHC II: nur auf Immunzellen (APCs)
- Ausnahmen: > T Zellen des Menschen können nach Aktivierung MHC II exprimieren, die der Maus nicht > im Gehirn sind alle Zellen bis auf die Mikroglia MHC negativ
T Zellen
- gehören zu den Lymphozyten
- Teil der erworbenen Immunantwort
- “Thymus” (Reifungsort)
- erkennen nur über MHC Moleküle präsentierende Antigene
- Ag-Erkennung mittels TCR (erkennt nur Ag, das über MHC präsentiert wird)
- 2 Hauptgruppen: T Helferzellen (Mit Korezeptor CD4); Zytotoxische T-Zellen (mit Korezeptor CD8)
T Zell Entwicklung
- Entstehung im Knochenmark: Differenzierung lymphoider Stammzellen zu Vorläufer T-Zellen
- Entwicklung im Thymus: > pos/neg. Selektion und > Entwicklung zu T-Zell-Subpopulation: zytotoxische T-Zelle hat CD8; T-Helferzelle hat CD4
- wandern durch Blut in sekundäre Lymphorgane: hier Ag Kontakt
- T Zell Vorläufer entstehen im Knochenmark, wandern in den Thymus und lagern dort TCR Gene um
- Selektion im Thymus: unreife T Zellen die körpereigene MHC Moleküle erkennen überleben (pos. Selektion); die mit eigenen Ag interagieren sterben (neg. Selektion)
- Reife T Zellen wandern in lymphatische Organe, treffen dort auf Fremdantigen und werden aktiviert
- Aktivierte T Zellen proliferieren und beseitigen Infektion.
B Zell Rezeptor vs T Zell Rezeptor
- T Zellrezeptor ähnelt dem Fab Fragment von Antikörpern
- Heterodimer: jede Kette mit einer konstanten und einer variablen Region
- die beiden variablen Regionen bilden die Antigenbindungsstelle
Beschreibe die Struktur des TCR
Heterodimer besteht aus:
- Transmembranregion
- Stielsegment
- Konstante Region
- Variable Region
- die beiden variablen Regionen bilden die Antigenbindungsstelle
Genorganisation der TCR Loci: TCR alpha
Anordnung der alpha-Kette des TCR (im Menschen auf Chromosom 14)
- Anordnung der Gensegmente ähnelt der der Immunglobuline
- es gibt getrennte V-, J-, D-, C-Gen-Segmente
- TCRalpha Locus: 80 Va-Segmente, je mit Exon mit Leaderpeptid
- 61 J-Segmente; 1 zentrales C Gen
Rekombination der V-, J-, C-Segmente
Gensegmente werden durch somatische Rekombination verknüpft:
- gelangt ein Va neben ein Ja Segment entsteht ein funktionellen Exon für die variable Region
- Transkription und Spleißen des VJa-Exons an Ca bildet die mRNA, die in Protein translatiert wird
- ähnlich entsteht die ß-Kette; beide Ketten werden nach der Synthese zum Heterodimer verbunden
Beschreibe die Severe combined immunodeficiency diease (SCID)
- ca. 3% der Araberfohlen in den USA entwickeln tödliches Krankheitsbild
- Atemwegsinfekte (Adenoviren, Penumocystis, Streptokokken)
- kaum Lymphozyten, Thymus- und Lymphknotenatrophie; keine selbstgebildeten AK
Mutation: defekte DNA-abhängige Phosphokinase > benötigt bei V und J-Segment Verknüpfung: schneidet überschüssige DNA und ligiert DNA Enden > keine funktionalen TCR (und BCR)
Schutz durch maternale Ak im Kolostrum (bis zu 5 Monate)
Warum steht der TCR nicht allein?
TCR: Antigenerkennungsprotein + invariantes Signalprotein
- vier Signalketten, als CD3 Komplex bezeichnet, übertragen Signal der Peptid/MHC-Erkennung
- CD3 ist mit zwei weiteren Ketten assoziiert, die Signale dem Zellinnern übermitteln
- Signalmotiv: ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif), Tyrosine werden von Kinasen phosphoryliert, wenn Ligand bindet
- ITAM Motiv kommt auch in Signalketten anderer Rezeptoren vor, z.B. auf NK-Zellen MC, Neutrophilen, MQ
alpha-Kette (45kD) Chromosom 14
ß-Kette (40kD) Chromosom 7
Beschreibe die CD4/CD8 Entstehung im Thymus
Im Thymus bilden sich zwei eigenständige Zelllinien: CD4+ und CD8+ T-Zellen
- CD4, CD8, CD3: entscheidende Oberflächenmoleküle für T Zellpopulationen
- frühe Thymuspopulation: doppelt negativ
- alpha/ß T Zellen reifen über doppelt positiven Status, der sich aktiv teilt
- es entstehen ruhend doppelt positive Zellen mit geringer TCR Expression
- nur ein kleiner Teil überlebt: die Zellen, die Selbst-Peptid:Selbst-MHC binden können
- diese Zellen werden einfach positive CD4 oder CD8 T Zellen und verlassen den Thymus
Beschreibe die positive und negative T Zell Selektion
Positive Selektion auf “Selbst-MHC-Restriktion”:
- T Zellen, die Selbstpeptid:Selbst MHC-Komplex erkennen (schwache Aktivierung)
Negative Selektion auf “Selbst-Toleranz”:
- es werden diejenigen T Zellen eliminiert, deren Rezeptoren durch körpereigene Peptide im Komplex mit MHC stark aktiviert werden
Beschreibe die T Zell-Koreptoren und deren Bindungsstellen
- CD4: stabförmige Struktur, die über D1 Domäne an den MHC II bindet
- CD8: Heterodimer, die einzelnen Domänen ähneln der variablen Kette der Immunglobuline
Bindungsstellen für CD4 auf MHC II und CD8 auf MHC I:
- Bindung nahe der Membran und weit entfernt von peptid-bindenden Spalt, sodass Oberfläche von MHC Molekül frei liegt und mit TCR interagieren kann
Nenne die T Zellaktivierungssignale
Aktivierung von T Zellen über 3 Signale:
- Bindung Fremdpeptid:MHC durch TCR und Korezeptor (CD4/CD8) > Kontakt mit Ag hat stattgefunden
- Wirksame Aktivierung erfordert zweites Signal, wodurch die T Zelle weiter überleben kann > Kostimulatorisches Signal muss von derselben APC gegeben werden
- Drittes Signal führt zur Differenzierung unterschiedlicher Effektorpopulationen > Signal in Form von Cytokinen
Signal 3 (in Form von Cytokinen) führt zu unterschiedlichen T Effektorzellen
T Zell Populationen: CD8+/CD4+
Ag-Präsentation für CD4+ Zellen
über Makrophagen, B-Zellen, Dendritische Zellen
Hilfeleistung der CD4+ Zelle für Effektorzellen
Kreuzhemmung der TH-Zell-Populationen
- System tendiert zur Polarisierung
- Ziel: einmal eingeschlagene Richtung der Immunantwort wird beibehalten
Zytotoxische T-Zelle (CD8+ Zelle)
- MHC-I-Restriktion
- Zerstörung der Targetzelle, die Fremdpeptid präsentiert, mit Perforin & Granzym
- viel IL-2 > Perforinbildung; wenig IL-2 > Apoptose durch Fas/FasL
- virusinfizierte Zellen u. Tumorzellen
- auf Zelloberfläche CD8: Adhäsion (bindet MHC-I); Signaltransduktion
Zytotoxische Granula der CD8
Zytotoxische T-Zelle induziert Apoptose der Zielzelle
- Kern-haltigen Zellen präsentieren über MHC-I Peptide aus Innerem
- CD8+ Zelle erkennen fremde/mutierte Peptide
- Apoptose (Bindung von Fas wirkt Apoptose-fördernd)
Wie induziert die zytotoxische T Zelle die Apoptose?
Auslösung der Apoptose durch CD8+ Zellen:
- CTL erkennt virusinfizierte Zelle, bindet und induziert Apoptose
- Freisetzung lytischer Granula führt zur Apoptose: DNA-Fragmentierung
Zsf.: T Zellpopulationen und deren Funktionen
