Immunabwehr Protozoen Flashcards
Definiere Leishmanien
- Überträger: Sandmücken (Phlebotomen)
- Promastigote von Insekt übertragen (beliebte Ziele: Monozyten/Makrophagen); Amastigote intrazelluläre Vermehrung
- Hunde und Nager: Hauptreservoir der Erreger
- im Mittelmeerraum Hunde (L. infantum) zwischen 40-80% infiziert
Beschreibe die Hautleishmaniose
Erreger: L. tropica, L. major
- Einstichstelle: roter Fleck mit Erythem
- nach 1-2 Wochen Entwicklung entzündlicher Papeln und vesikuläre Läsionen
- Läsionen vergrößern sich und ulzerieren in den kommenden Monaten
- der schmerzlose Ulkus hat einen erhabenen Randwall
- Heilung meist spontan im Verlauf von einem Jahr, hinterlässt bleibende Immunität
Beschreibe die Schleimhautleishmaniose
Erreger: L. brasiliensis-, L. mexicana-Komplex
- Ulzerationen der oralen und nasalen Schleimhäute
- Unbehandelt kommt es zur Zerstörung der gesamten Nasenschleimhaut, der Lippen und des weichen Gaumens
- Tod als Folge von Superinfektion
Beschreibe die Viszerale Leishmaniose
Erreger: L. donovani, L. infantum, L. chagasi
- systemische Form
- Befall der Monozyten/Makrophagen im gesamten Organimus, insbesondere in Milz, Leber und Knochenmark
Leishmanien und ihre Wirtszelle: Makrophage
Leishmanien verursachen eine induzierte Phagocytose, sie wollen also aufgenommen werden
Induzierte Phagozytose:
- Oberflächenantigene Protease GP63 der Promastigoten bindet und aktiviert Komplementkomponente C3
- C3 wird in C3b und C3bi gespalten
- Makrophagen erkennen mit Komplementfaktoren die Komplementbruchstücke und phagozytieren die Leishmanien
Leishmanien, Wie überleben sie in Makrophagen?
- Rückzug in intrazelluläres Kompartiment > Verzögerung der Fusion von parasitophorer Vakuole mit Lysosomen > Inhibition phagolysosomaler Proteasen durch Protonenpumpe
- Verzögerung der Wirtszellapoptose (Makrophagenapoptose)
- Suppression toxischer Sauerstoff- und Stickstoffprodukte > Bsp.: Superoxid-Dismutase der Leishmanien baut 02- zu H202 ab, welches dann von Leishmanien-Katalase abgebaut wird
- Modulation der Makrophagen-Cytokinproduktion: IL-10 Induktion
- Inhibition der Antigenpräsentation und T-Zell-Stimulation
Humorale Immunantwort gegen Leishmanien
- In Infektionen mit Leishmanien spielen Antikörperantworten nur untergeordnete Rolle bei der Parasitenabwehr
- Spezifische Antikörper, können jedoch eine neue Infektion hemmen z.B. Blockierung der Interaktion zwischen Parasiten und Makrophagen
Zelluläre Immunantwort bei Leishmanien: Th1 zu Th2 Verhältnis ist entscheidend
Beobachtungen im Maus-Modell (murine kutane Leishmaniose):
a) resistente Mausstämme: dominante Th1 Antworten (CBA und C57BL/6)
b) empfänglicher Mausstamm: dominante Th2 Antworten (BALB/c)
Zelltransfer Versuche zeigen zentrale Rollen von T-Zellen im Krankheitsverlauf:
- In vivo Depletion von Th1 CD4+ T-Zellen in resistenten Individuen verschlimmern den klinischen Verlauf!
- Hingegen: T-Zellmanipulationen, wie Thymektomie, sublethale Bestrahlung oder Entfernung der Th2 CD4+ Zellen durch AK in empfänglichen BALB/c Mäusen führen zur Verzögerung des Krankheitsverlaufes oder zur Heilung!
Experimentelle Leishmaniose
Krankheitsverlauf hängt von T-Helferzellantwort ab:
- Reproduktion dieser Krankheitsverläufe in infizierten Menschen
- Opportunistische Infektion durch persistierende Erreger!
Empfängliche und resistente Mausstämme
Empfängliche Stämme (Th2 dominiert wie BALB/c Mäuse) zeigen stärkere Parasitenvermehrung und größere Hautläsionen als resistente Stämme (CBA: Mäuse: Th1 dominiert)
Beschreibe wie T-Helferzellen und deren Zytokine sind entscheidend für Resistenz / Empfänglichkeit sind:
a) Behandlung genetisch resistenter Mäuse mit anti-IFN-y-AK resultiert in Empfänglichkeit und progressive Läsionen
b) Behandlung genetisch empfänglicher Mäuse mit anti-IL-4 AK resultiert in Resistenz und Heilung der Läsion
c) Rekonstitution von immundefizienten SCID Mäusen mit Th1-Zellen aus empfänglichen Mäusen resultiert in Resistenz und Heilung sowie in verstärkter Empfänglichkeit bei Transfer von Th2-Zellen
Schützende zelluläre Immunantwort
Fazit: Th1-Zellantwort und IFN-y vermitteln Schutz!
Afrikanische Trypanosomen; allgemein:
T. brucei: 300.000.-500. 000 Infizierte, ca. 50.000 Todesfälle/Jahr
- Rinderseuche: Nagana
- extrazellulärer Parasit
- Übertragung durch Tsetse Fliegen
- Primärläsion (Trypanosomenschanker)
- Übertritt ins Blut (generalisierte Gefäßentzündung und Herzmuskelentzündung)
- Übergang in Spinalflüssigkeit (Enzephalitis)
- Zentralnervöse Symptome: Sprach- Koordinationsstörungen, Krämpfe, epileptische Anfälle, Apathie, Nahrungsverweigerung, Koma, Tod
Afrikanische Trypanosomen: Krankheitsbild
- Nach infektiösem Stich: Vermehrung zunächst lokal in Gewebsspalten der Haut
- Entstehung einer entzündlichen Schwellung: “Trypanosomenschanker”
- Nach 1-3 Wochen: Übertritt der Parasiten ins Blut; Folge: > hohes Fieber, Kopf- und Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Lymphknotenschwellungen, Milz- und Lebervergrößerungen
- wesentliches Krankheitsbild nach Übertritt ins Blut: generalisierte Gefäßentzündungen und Herzmuskelentzündung; Folge oftmals: Tod durch Herzversagen
- Trypanosomen dringen ins ZNS ein: nach Tagen bis Wochen entwickelt sich das typische Bild der Schlafkrankheit: > zentralnervöse Symptome, wie Sprach- und Koordinationsstörungen > Krämpfe, epileptische Anfälle > Apathie, Nahrungsverweigerung, Koma, Tod
- Auslöser für die zentralnervösen Störungen: Entzündungen von Gefäßen und Nerven
Beschreibe die Immunevasionsstrategie des extrazellulären Parasiten: Trypanosoma brucei
Antigenvariation der Oberfläche:
- Oberflächen-AG: VSG (Variant surface glycoprotein)
- 12-15nm dicker VSG-Mantel aus ca. 10^7 Molekülen
- Konformationsepitop
- ca. 1000 VSG-Gene (10% des Genoms
Immunsuppression:
- Antigenprozessierung und -präsentation ist inhibiert
- Bildung von Suppressormakrophagen, die PGE2 und IL-10 produzieren
- Massive Suppression der Parasiten-spezifische T-Zellantwort
Beschreibe die Antigenvariation von T. brucei
- wellenförmiger Verlauf der Parasitämie
- VSG-Varianten wechseln alle 6-8 Tage
- Wettrüsten: der Wirt bildet Antikörper, der Parasit bildet Oberflächenvariante
- durch die Antikörper wird der Großteil der Parasiten durch Phagozytose und Komplementlyse eliminiert
- Wettrüsten führt zu chronischer Infektion mit Gefäßentzündungen
- über 100 Oberflächenvarianten im Labor nachgewiesen
Beschreibe das Variantenspezifische Glykoprotein (VSG)
- Oberflächenmantel jeder Variante besteht aus einem Glykoprotein, dem Varianten-spezifischen Glykoprotein: VSG
- ca. 10^7 VSG Moleküle/Parasit
- ca. 10% des Gesamtproteins eines Trypanosomen
- N-terminale Domäne variiert völlig, C-Terminus einen GPI (Glykosylphosphatidylinositol) Anker
- AK zugängliche Epitope des VSG-Mantels sind nicht linear, sondern Konformationsepitope
- schließt Entwicklung eines Impfstoffes auf Basis von VSG-Peptiden aus
- VSG-Gene: ca. 1000 Gene
Trypanosomen, Beschreibe die akute Phase der Immunantwort
- Infektion wird durch die humorale Immunantwort kontrolliert > ähnlicher Infektionsverlauf in Mäusen ohne T Zellen
- Polyklonale AK-Aktivierung: > der typische AK-Verlauf bei Säugetieren (nach Infektion IgM-AK Bildung, dann von IgG-AK abgelöst) ist in Trypanosomeninfektionen modifiziert: > Trypanosomeninfektion führt zu ca. 9-fach erhöhtem IgM Spiegel, während die IgG-Produktion sich nur verdoppelt > die IgM AK sind größtenteils gegen das VSG gerichtet
- Großteil der Trypanosomen wird von Kupfferschen Zellen in der Leber effektiv phagozytiert, nach AK Opsonierung
Trypanosomen, Beschreibe die chronische Phase der Immunantwort
Chronische Phase: Neben starker B-Zellstimulierung zudem: progressive Immunsuppression:
- Immunsystem reagiert kaum auf Fremdantigene (z.B. Schafserythrozyten)
- Immunsuppression wird durch Höhe der Parasitämie bestimmt
- Elimination der Trypanosomen durch Chemotherapie: Reversion der Immunsuppression
- Immunsuppression verhindert nicht die Bildung VSG-spezifischer AK: rein zelluläre Suppression
- Trypanosomen interagieren mit zellulärer Immunantwort: > Wirtszytokin IFN-y wird als Wachstumsfaktor genutzt
Trypanosomen, Parasit nutzt Wirtszytokin für eigene Zwecke
- TLTF wird von Trypanosomen über Flagellartasche angegeben
- TLTF bindet CD8+ auf T Zellen > CD8+ T-Zellen produzieren IFN-y
- der Parasit sorgt über die Produktion eines Faktors für die Stimulation des Immunsystems, um das produzierte Zytokin als Wachstumsfaktor aufzunehmen
Beschreibe die Immunregulation von T. brucei
- B-Zellen werden stimuliert durch VSG Antigen, resultierend in Produktion von IgM AK
- IgM Antwort unterstützt die Aufnahme von Trypanosomen durch Makrophagen
- in früher Phase der Infektion sind Makrophagen aktiviert durch die Aufnahme der Trypanosomen und Trypanosomen Produkte > Makrophagen steigern MHC II Expression und sekretieren IL-1
- Chronische Phase: Suppression der Makrophagen durch Trypanosomen Produkte
- Makrophagen produzieren PGE2; starke Inhibition der T Zellantwort > Humorale anti-VSG Antwort von zellulärer Suppression NICHT betroffen
Plasmodium, allgemein
= Erreger der Malaria
- Überträger weibliche Stechmücken der Gattung Anopheles; Entwicklung an stehende Gewässer gebunden
- Im Wirbeltierwirt: Sporozoiten, Merozoiten, Gametozyten
- Ein Drittel der Weltbevölkerung lebt in Endemiegebieten: Mittel- und Südamerika, Afrika, Asien; jährlich ca. 200 Mio. Neuinfektionen
- Jährliche Mortalitätsrate: 2-3 Millionen Menschen, vor allem Kinder!
Lebenszyklus: Plasmodium
Beschreibe die Pathologie der Plasmodieninfektion
- fast alle inneren Organe können betroffen sein
- Massenbefall von Erythrozyten bedingt Hämolyse und damit Anämie
- Häufigste Komplikation: Zytoadhärenz > Eigenschaft infizierter Erythrozyten an Endothelzellen des Wirtes zu adhärieren > Erythrozyten adhärieren an Endothelzellen der Kapillaren von Gehirn, Herz, Lungen, Nieren, viszerale Organen > Verstopfung der Kapillaren -> Unterbrechung der Mikrozirkulation > Sauerstoffunterversorgung, Ödembildung, Blutungen in verschiedenen Organen sind die Folge
Beschreibe die zerebrale Malaria
- Ursache: Zytoadhärenz infizierter Erythrocyten an das Endothel der Kapillaren des Gehirns
- Blockierung der gehirnversorgenden Blutgefäße
- Ausfall von Gehirnfunktionen
- Koordinationsstörungen, Verwirrtheit, Lähmungen, Koma und Tod
Plasmodien, Ursachen der Zytoadhärenz ans Endothel
- Hochvariables Protein von 200-300 kD
- kodiert durch 59-Gene von P. falciparum
- auf der Oberfläche infizierter Erythrozyten lokalisiert
- Funktion: Ligand für Rezeptoren der Wirtszellen, vorallem Endothelzellen
Beschreibe die Primärstruktur eines PfEMP1-Proteins
- extrazellulärer Bereich: hochvariabel, Mosaik multipler Adhäsionsdomänen
- Homologien zu Duffy-Antigen bindenden Proteinen (DBL) oder Cystein-reich (CIDR)
- 7 DBL Domänen und 3 CIDR Domänen sind identifiziert
- konservierte Kopfstruktur aus DBLa und CIDRa
- Transmembranregion des Proteins (TM)
- intrazellulärer Bereich: konserviert “acidic terminal sequence”
- PfEMP1 kann simultan mehrere Liganden binden
Beschreibe die Folge der Zytoadhärenz ans Endothel
Folge der Zytoadhärenz an Endothel:
- Vermeidung der Milzpassage
- keine Selektion und Zerstörung infizierter Erythrozyten in der Milz!
- im Tiermodell ist Zytoadhärenz bei immunreaktiven Tieren stärker > Grund: TNF-a (von T-Helferzellen produziert) aktiviert Endothelzellen und reguliert die Anzahl der Rezeptoren hoch, so wird Adhärenz verstärkt
Interaktion P. falciparum- infizierter Erythrocyten mit Wirtszellen
Beschreibe die Humorale Immunantwort gegen Malaria
Schützende Immunantworten durch humorale Immunantworten erzielbar!
- passive Immunität durch Übertragung von Immunglobulinen immuner Erwachsener auf infizierte, akut an Malaria erkrankter Kinder > Reduktion der Parasitämie
- Inhibition von Wachstum und Vermehrung der Blutstadien Antikörper in vitro
Evasion vor schützender AK- Antwort:
- viele Sporozoiten- und Merozoitenproteine sind aus repetitiven Aminosäuresequenzen aufgebaut (wie CSP von Sporozoiten)
- Repetitiver Domänen vieler Antigene sind immundominant, jedoch nicht homolog > trotzdem strukturelle Ähnlichkeiten > induzieren stark kreuzreagierende AK-Antworten, die den Wirt jedoch nicht schützen ! > Bildung irrelevanter AK lenken das Immunsystem ab schützende AK-Antworten zu produzieren
Bennene die Angriffspunkte der AK gegen Blutstadien
Humorale/ AK Antwort:
- Agglutination extrazellulärer Merozoiten
- Liganden blockieren, die an Attachment und Invasion beteiligt sind
- AK-beladene Merozoiten sind in ihrer Entwicklung in Erythrocyten inhibiert
- Binden Oberfläche infizierter Erythrozyten und interferieren mit intrazellulärer Plasmodienentwicklung
- Fördern Parasitenelimination, indem sie Makrophagen zur Phagozytose anregen
- Binden Zytoadhärenzmoleküle und verhindern damit die Interaktion mit Endothelzellen
Benenne die Angriffspunkte der zellulären Immunantwort
Zelluläre Immunantwort:
- Produkte aktivierter Makrophagen interferieren mit der intrazellulären Parasitenentwicklung
- Toxische Effekte von CD8 T Zellen und CD4 T-Helferzellen gegen infizierte Leberzellen
- Toxische Effekte von Makrophagen gegen infizierte Erythrozyten. > TNF-a und Sauerstoffradikale sind Mediatoren
Schutz durch humorale und zelluläre Antworten
Humorale und zelluläre Antworten vermitteln Schutz gegen Plasmodien:
a) Transfer von AK (P. yoelli Infektion in BALB/c Mäusen) > Injektion eines anti-Merozoiten monoklonalen AK vor der Infektion > Effekt: schnelle Elimination der Parasiten
b) Transfer von T Zellen: CD4+ und CD8+ in P- chabaudi infizierte T-Zell-defiziente Mäuse > Effekt: effektive Immunantwort, Elimination der Parasiten
Plasmodien, Infizierte Erythrozyten verändern Makrophagenfunktion
- Infizierte Erythrozyten binden mittels PfEMP1 an CD36 Rezeptor von Makrophagen > CD36: Rezeptor apoptotischer Zellen: Keine Induktion von Inflammation! > Hochregulation der Produktion anti-inflammatorischer Zytokine: IL-10 und TGF-ß > Herunterregulation der TNF-a Produktion
- Malaria Parasiten induzieren Makrophagen-Phänotyp, welcher Liganden apoptotischer Zellen imitiert
Beschreibe die Immunevasionsmechanismen von Plasmodien
Erythrozyt als Wirtszelle:
- von zytotoxischen T-Zellen nicht erkannt
- Extrazelluläre Verweildauer gering
Aktivierung unspezifischer B-Zellen Antworten:
- Abschwächung spezifischer AK-Antworten
- Proteine mit hochrepetitiven Bereichen, z.B. CSP
- mit 41 repeats eines Tetrapeptids
Antigenvariation:
- Adhäsionsproteine aus hochvariabler PfEMP1-Genfamilie, damit AK nicht die Bindung ans Endothel blockieren
Impfstoffansätze-Leberstadien
Impfstoff gegen Leberstadien:
- blockiert Erreger in der Frühphase der Infektion
Wirkungsweise:
a) Zurückhaltung des Erregers in der Leber führt zur Bildung einer effektiven Immunantwort
b) Antikörper gegen das Oberflächenprotein des Erregers verhindert Invasion und intrazelluläre Vermehrung in Leberzellen
c) Zytotoxische T Zellen eliminieren intrahepatische Stadien
* Subunit Vakzine “RTS,s” kurz vor Zulassung, 30-50% Schutz
Impfstoffansätze Blutstadien
Impfstoff gegen Blutstadien:
- verhindert Krankheitssymptome
Wirkungsweise: Antikörper gegen erythrozytäre Stadien verhindern Invasion und intrazelluläre Vermehrung in Erythrozyten
Blutstadien: Hauptansatzpunkt für Medikamente!
Impfstoffansätze - sexuelle Stadien
Impfstoff gegen sexuelle Stadien: Transmission-blockierende Strategie!
- Verhindert Verbreitung der Parasiten
Wirkungsweise:
a) Antikörper gegen Vektorstadien, übertragen mit Blutmahlzeit verhindern Parasitenentwicklung in Anophelesmücke
b) Antikörper gegen Gametozyten im Blut neutralisieren diese Stadien
