Transplantation und Immunsuppression Flashcards
Definiere Transplantation; Autogen/Autolog; Isogen/Syngen; Allogen und Xenogen
= Übertragen eines Gewebes oder eines Organs auf denselben oder einen anderen Organismus
Autogen/Autolog = Transplantation an andere Stelle des Individuums
Isogen/Syngen = zwischen genetisch identischen Individuen transplantieren
Allogen = zwischen nicht verwandten Individuen einer Spezies transplantieren
Xenogen = speziesübergreifende Übertragung von Material
Definiere die Begriffe: Autograft, Allograft und Xenograft
- Autograft = unbegrenzt toleriert
- Allograft = akute Abstoßung - Transplantat nach 10-13 Tagen abgestoßen. Bei Zweittransplantation - beschleunigte Abstoßung in 6-8 Tagen
- Xenograft = Transplantat wird binnen Stunden abgestoßen
Was können Probleme der Organtransplantation sein?
- passendes Spenderorgan finden!
- Transplantatabstoßungsreaktionen
- Erkrankung, die das Organ zerstört hat, zerstört auch Transplantat!
- Immunsuppression!
- Graft vs. Host-Krankheit
Definiere den Begriff: Transplantatabstoßung/ Rejektion
= Immunreaktion des Körpers auf ein körperfremdes Transplantat (Alloantigene = Proteine). Das Immunsystem reagiert dabei in gleicher Weise auf das fremde Gewebe wie es auf Krankheitserreger reagieren würde.
Beschreibe die vorkommenden Formen der Rejektion:
- Hyperakute Rejektion: Präformierte Anti-Spender AK > Endothel > Ischämie > Nekrose
- Akute zelluläre Rejektion: T-Zellen zerstören Gewebe/Gefäße durch Zytotoxizität und Entzündungsreaktionen
- Akute humorale Rejektion: AK zerstören Graft-Gefäßsystem
- Chronische Rejektion: T-Zellen/Zytokine > Proliferation glatter Gefäßmuskulatur, Arteriosklerose, parenchymale Fibrose
Nenne den Zusammenhang zwischen der Transplantatabstoßung und MHC Molekülen:
- bei Geweben mit kernhaltigen Zellen, meist T Zellantworten gegen hochpolymorphe MHC Moleküle verantwortlich
- Gewebe-/Organtransplantate: Übereinstimmung von MHC des Spenders/Empfängers erhöht die Akzeptanz
- Bluttransfusion: kein MHC Abgleich notwendig, da Erythrozyten keine (oder nur geringe) MHC Moleküle tragen > Erythrozyten von T-Zellen nicht angegriffen > ABO- und Rhesus-Blutgruppenantigene müssen übereinstimmen
MHC und Gewebeverträglichkeit
- jeder Mensch hat alle Loci (6 Loci für MHCII), aber nicht jeder Mensch hat dasselbe Allel auf diesem Locus > 89 mögliche versch. Allele für DPa locus > 45 mögliche versch. Allele für DQß Locus > 20 mögliche versch. Allele für DQa Locus
Ablauf, Abstoßung Hauttransplantat:
- Syngene Transplantationen werden auf Dauer angenommen
- Allogene Transplantationen mit unterschiedlichem MHC werden abgestoßen: akute und sekundäre, beschleunigte Abstoßung
- T-Zell-sensibilisierte Empfänger zeigen beschleunigte Abstoßung
Was sind Nebenhistokompatibilitätsantigene?
- sind Peptide aus polymorphen zellulären Proteinen, die an MHC-I Moleküle gebunden sind
- die meisten Nebenhistokompatibilitäts-Ag werden von autosomalen Genen kodiert und die Identität ist nicht bekannt
- Reaktiom gegen Nebenhistokompatibilitätsantigen entspricht einer Antwort gegen virale Infektionen
MHC Übereinstimmung: syngene Transplantate:
- ABER MHC identische Gewebe, die sich in anderen Loci (Nebenhistokompatibilitätsantigene) vom Empfänger unterscheiden
Beschreibe die Erkennung von Alloantigene:
- Direkte Erkennung: APC des Spenders stimulieren alloreaktive T-Zellen des Empfängers
- Indirekte Erkennung: APC des Empfängers prozessieren Spenderproteine und präsentieren sie alloreaktiven T-Zellen
Beschreibe die Direkte Allogenerkennung:
APC des Spenders wandern zu regionalen LK:
- Langerhanszellen präsentieren Transplantatpeptide
- Aktivierung von Effektorzellen in LK
- Wanderung der Effektorzellen ins Transplantat > Transplantatzerstörung
- Direkte spezifische Zytotoxizität, nicht unspezifische Entzündung
Beschreibe die Abstoßung durch vorhandene AK:
Antikörper gegen Antigene des Spenders verursachen hyperakute Abstoßung!
- AK gegen Spenderantigene, häufig Blutgruppenantigene, binden an Gefäßendothel im Transplantat
- Auslösung der Komplement- & Gerinnungskaskade
- Thrombusbildung > Gefäßstau
- Ischämie führt zum Absterben des Transplantats
Beschreibe die Chronische Organabstoßung
- spät eintretendes Organversagen: chronische Abstoßung!
Mechanismen:
- Ischämie-Reperfusions
- Chronische Cyclosporin-Intoxizität
- Infektion mit Cytomegalievirus
- Chronische Entzündung mit Narbenbildung durch alloreaktive T-Zellen
> irreversibles Organversagen
HWZ liegt mittlerweile bei 15 Jahren!
durch Immunsuppressiva sind ca. 85% transplantierter Nieren nach 1 Jahr noch funktionsfähig
Was sind die am häufig transplantierten Gewebe?
- Knochenmark: 40% bei Patienten mit akuter Leukämie, 60% bei Patienten mit chronischer Form
- Hornhaut: auch zwischen nicht verwandten Personen ohne Immunsuppression übertragen
- Pankreas: transplantiert zusammen mit Niere höhere Überlebensrate
Beschreibe die Graft vs. Host-Krankheit:
Reife Donor-T-Zellen kontaminieren das allogene KM:
- erkennen Gewebe des Empfängers als fremd
- schwere Entzündungen (Hautausschläge, Durchfall, Lebererkrankungen)
Reife T-Zellen des Spenders (Donors) rufen schwere Entzündung hervor.
- negative Effekte der GVHD besonders gravierend, wenn Hauptantigene des MHC-I und MHC-II nicht zusammen passen
- Test bei Auswahl von Knochenmarksspendern: > MLR (gemischte Lymphozytenreaktion)
- positive Effekte der GVHD: Therapeutische Wirkung von Knochenmarkstransplantation bei Leukämie > graft vs. leucemia-Effekt > Zellen des allogenen Knochenmarks erkennen tumorspezifische Ag von Leukämiezellen
Beschreibe die MLR: gemischte Lymphozytenreaktion
Blutlymphozyten aus dem Blut zweier Individuen:
- Donorlymphozyten werden mit bestrahlten Empfängerlymphozyten inkubiert
- Alloreaktive Donorlymphozyten teilen sich: > CD4 Zellen: bei MHC-II Erkennung > CD8 Zellen: bei MHC-I Molekülerkennung
GVHD und APC des Empfängers
APCs des Empfängers benötigt um GHVD auszulösen!
Beispiel für ein tolerantes allogenes Transplantat: Fetus
- obwohl der Fetus vom Vater stammende MHC-Moleküle trägt wird er nicht abgestoßen
Hypothesen:
- Plazenta schirmt Fetus effektiv vor T-Zellen der Mutter ab > Trophoblast exprimiert keine MHC Proteine
- Mütterliche alloreaktive T-Zellen gegen väterliche MHC-Proteine durch Nährstoffverarmung kontrolliert > Enzym IDO (Indolamin-2,3 Dioxygenase) baut Tryptophan ab
- Toleranzinduktion durch Selektion anti-inflammatorischer Zytokine > IL-10, TGF-ß
Fazit: Toleranz durch nicht immunogene Barriere und lokale Immunsuppression!
Immunsuppressive Medikamente; Einteilung:
- entzündungshemmende Medikamente > z.B. Corticosteroide wie Prednison (synthetisches Analogon von Cortisol)
- zytotoxische Medikamente > z.B. Azathioprin und Cyclophosphamid (stören DNA-Synthese und wirken auf alle sich teilenden Zellen)
- Pilz- und Bakterienwirkstoffe > Cyclosporin A (aus Pilz) > Tacrolismus (FK 560, aus Bakterium) > Rapamycin (Blockade des IL-2R Signals, aus Bakterium)
- Neue experimentell Behandlungsmethoden > Neutralisierung von Immunreaktionen durch Antikörper > Verstärkung regulatorischer Mechanismen durch Induktion von Tregs
Positive entzündungshemmende Wirkung der Corticoidsteroidtherapie
- Corticosteroide regulieren Expression vieler Gene
- Effekte: v.a. auf Makrophagenfunktionen und CD4-T-Zellen
Immunsuppressive, die Signalübertragung in T Zellen stören
- Cyclosporin A (aus Pilz)
- Tacrolismus (FK 560, aus Bakterium)
Normale T-Zellaktivierung (Folie 1)
Beschreibe die Hemmung der T-Zellaktivierung durch Cyclosporin A:
- Cyclosporin oder Tacrolimus binden intrazelluläre Zielmoleküle
- diese Komplexe binden an Calcineurin & blockieren Dephosphorylierung von NFATc
- keine Aktivierung der Transkription > keine klonale T-Zell-Expansion
Mit Antikörpern Immunreaktionen neutralisieren:
Depletierende Antikörper:
- Zerstörung der Zielzelle in vivo > Mechanismus: Angriff durch Makrophagen, NK-Zellen, komplement-vermittelte Lyse > Beispiel: CAMPATH-1H, Ak gegen CD52 (auf reifen LZ)
Nicht-depletierende Antikörper:
- blockieren Funktion des Zielproteins
- Beispiel: anti-CD4 Antikörper, anti-TNF-a Antikörper
Behandlung mit anti-Integrin Ak bei MS
> Interaktion zwischen a4ß1-Integrin auf Lymphozyten & MQ mit VCAM-1 auf Endothelzellen
Verringerung der MS-Rückfälle durch anti-a4-Integrin-Ak:
- Ak gegen a4-Kette des Integrins blockiert diese Wechselwirkung und damit die Anzahl der Läsionen im Gehirn
Immunmodulierende Effekte von Vitamin D
Verstärkung regulatorischer Mechanismen durch VitD3; durch Peptid-MHC & Kostimulation
> Induktion regulatorischer T-Zellen durch toleranzauslösende DC!
Normale T Zellaktivierung (Folie 2)
Positiv entzündungshemmende Wirkung der Corticosteroidtherapie:
- Corticosteroide regulieren Expression vieler Gene
- Effekte: v.a auf Makrophagenfunktionen und CD4-T-Zellen
Mechanismen der Steroidwirkung (Folie 1)
Mechanismen der Steroidwirkung (Folie 2)
Mechanismen der Steroidwirkung (Folie 3)
Transplantat + antiCD4 AK
Anti-TNF-a-Antikörpertherapie
Beispiel: Entzündungshemmende Effekte der anti-TNF-α Therapie bei rheumatoider Arthritis
->Risiko der anti-TNF-α Therapie: Infektionskrankheiten
