Zentrales Nervensystem und Autoimmunerkrankungen Flashcards
Nenne die Zellen des Nervensystems (Neurone und Gliazellen) :

Beschreibe Gliazellen und deren Funktionen:
- elektrisch inaktiv (generieren KEIN Aktionspotenzial)
- R. Virchow: “passive Stütze/ Nervenkitt”: Glia
- stellt 90% der Gehirnmasse!
- Makroglia Funktionen: > Astrozyten: Ernährung von Neuronen durch Kontakt zu Blutgefäßen > Oligodendrozyten: Isolierung des Axonkabels durch Myelinscheide: erhöht Leitungsgeschwindigkeit bei saltatorischer Erregungsleitung; Demyelisierung führt zur Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit und Verlust der Koordination!
- Mikroglia Funktionen: mobiles Verteidigungssystem des Gehirns > Immunfunktion: z.B. Phagozytose von Neuronenresten
Wie kann man die Gliazellen des ZNS einteilen?
Oligodendrozyt im ZNS: isoliert Axone durch Myelinscheide, 1 Zelle für mehrere Axone (Schwannsche Zelle im PNS)
Astrozyt: Größte Gliazelle, sternförmig, hauptsächlich für Ernährung von Neuronen zuständig über Kontakt zu Blutgefäßen
Mikroglia: Immunzellen des Gehirns: Fresszellen, Makrophagen-ähnlich, Phagozytose, on/off Signale, mobil, Neu diskutiert: Rolle in Gedächtnisfunktion?

Nenne die Aufgaben der Astrozyten:
- Grundversorgung und Depot: > Kontakt zu Blutgefäß, verstoffwechseln Glc –> Neuron, eigene Reserven
- Teil der Blut-Hirn-Schranke > steuern Ausbildung von Tight-junctions an Endothelzellen
- Kontrolle neuronaler Aktivität: > Säuberung des synaptischen Spalts > Aufnahme von Kalium ( 3 mikromol im steady state / 10 mikromol bei hoher Aktivität) > Aufnahme von Glutamat (Abgabe als Glutamin)
- Astrozyten verarbeiten Ionensignale, Botenstoffe/Transmitter und geben Feedback

Wo liegen Schwannsche Zellen und Oligodendrozyten?
Schwannsche Zelle im PNS: > Myelinscheide um periphere Axone > 1 Zelle / 1 Axon
Oligodendrozyten im ZNS: > Myelinscheide im ZNS > 1 Zelle mehrere Axone

Was sind Mikroglia ?
= Wächter des Gehirns
- wandelbar in ihrer Gestalt
- scannen Umgebung mit 15-30 mikrometer
- “sich am schnellsten bewegende Struktur im Gehirn”
- reagieren hochgradig sensibel auf Gefahrsignale
- sezernieren Signalstoffe/ Sauerstoff- und Stickstoffradikale
- präsentieren Antigene (MHC I und MHC II)

Beschreibe den Aufbau der Blut-Hirn Schranke:
Endothel
Endothel im ZNS
Tight Junction Proteine (Claudine, Occludin, Actin, E-Cadherin)
- physiologische Barriere zwischen Blutkreislauf und ZNS
- Endothelzellen: über Tight Junctions eng miteinander verknüpft
- stellt Filter dar, der das ZNS vor Krankheitserregern aus dem Blut schützt
- führt dem Gehirn Nährstoffe zu und Stoffwechselprodukte ab: Astrozyten
- erschwert die medikamentöse Behandlung neurologische r Erkrankungen
- dynamische Struktur, die den regulierten Durchtritt von Zellen erlaubt
- 650 km Länge, 10-20 m^2; lipophile Substanzen können hindurch diffundieren

Was sind die Immunprivilegien des Gehirns?
Steady state:
- Gewebebarriere: Blut-Hirn-Schranke (BBB, erschwerter Zugang)
- keine klassischen Lymphgefäße (erschwerte Aktivierung)
- reduzierte MHCI/MHCII Expression (reduzierte Antigenpräsentation)
- konstitutive Expression von Todesliganden (FasL)
- Immunsuppressives Mikroenvironment (TGFß)
- nur aktivierte T Zellen überwinden intakte BBB
Aber: Das Gehirn ist immunologisch nicht inert!
Danger/Stranger:
- Antigene über perivaskulären Raum oder Verletzung der BBB
- geschädigte Neurone können MHCI exprimieren
- Mikroglia werden aktiviert und zu potentiellen APC
Nenne 3 Immunpathologien im ZNS:
Bsp. einiger mit Neuroinflammation assoziierter Pathologie:
- Multiple Sklerose: autoreaktive T Zellen zerstören Myelinscheiden
- Schlaganfall: mangelnde Durchblutung zerstört ganze Areale und bricht Integrität der Blut-Hirn-Schranke
- Traumata/Läsionen: Freisetzung von Autoantigenen, Schädigung der BBB
Multiple Sklerose als Bsp. neuronaler Autoimmunerkrankungen
Eine Immunantwort beschreibt die Reaktion des Immunsystems auf Organismen (Erreger) oder Substanzen, die es als fremd erkannt hat.
Mechanismen der Selbsttoleranz verhindern eine Immunreaktion gegen körpereigene Zellen und Substanzen.
Autoimmunität ist die Fehlregulation der Eigenerkennung und die Aktivierung eigen(auto)reaktiver T- und B-Lymphozyten.
In Europa die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des ZNS
- ca. 2,3 Mio. Menschen weltweit (ca. 200.000 in Dt.)
- Zerstörung von Myelinscheiden und/oder Oligodendrozyten
- Spastiken, Kribbeln, Lähmung
- schnelle Ermüdbarkeit
- Sehstörungen, Muskelschwäche
- Schmerzen und Depressionen
Wodurch wird Multiple Sklerose hervorgerufen?
- autoreaktive T-Zellen (Th1/Th17) greifen Myelin-basisches Protein an (MBP): Umscheidung der Nervenzellen
- Folge: Demyelinisierung > Nervenschädigung
- mögliche Ursachen (Fehlregulation der Selbsttoleranz): defekte Expression von MBP im Thymus; MBP im Thymus nicht-acetyliert im Körper acetyliert

Beschreibe wie CD4 T Helferzellen die Balance zwischen Autoimmunität und Entzündung kontrollieren?
- Th1 und Th17 CD4 T Zellen: pro-inflammatorische Zytokine auf Ag Stimulus
- Treg: supprimiert Th1 vermittelte Effektorfunktionen
- Fehlregulation: autoreaktive T Zellen zerstören Myelinscheiden (MS)

Nenne CD4 T Helfer Zellen und ihre Subtypen:

Was bewirkt der Angriff des Immunsystem bei MS auf die Myelinscheiden?
- Zerstörung der Myelinscheiden durch autoreaktive T Zellen
- setzt Überleitungs-Geschwindigkeit deutlich herab!

Beschreibe den Aufbau der Myelinschicht
- Myelinschicht: eine elektrisch isolierende Phospholipidschicht die die Axone von Vertebraten umhüllt
- Die Gliazelle (Oligodendrozyt) umschließt das Axon und wickelt sich in Schleifen herum
- besteht zu: ca. 80% Phospholipiden und ca. 20% Proteinen, wie Myelin-basisches Protein
MS/EAE: Invasion reaktiver T Zellen
- MBP reaktive T-Zellen in den Leptomingen bei EAE der Ratte (rot: Blutgefäße, blau: Kollagen), Tag 2-3,5 nach T Zell-Transfer

Beschreibe die Immunmechanismen bei Multipler Sklerose:
- Induktion von Th1 Zellen durch Myelin-kreuzreaktive Antigene & Kostim. (IL-12)
- im ZNS Restimulation durch Myelin präsentiert von Mikrogliazellen
- Initiation einer Inflammationskaskade-Gewebezerstörung

Wie kann man MS ansatzweise therapieren?
- Entzündungshemmer: Glucocorticoide, anti-TNF-Ak
- Immunmodulatoren: Induktion regulatorischer T Zellen durch: > veränderte Peptidliganden > mukosale Verabreichung des Antigens > Blockierung der Kostimulation
- Blockade der Einwanderung von T-Zellen ins Gehirn
- Ocrelizumab, ein gegen B-Lymphozyten gerichteter monoklonaler Antikörper (Anti-CD20)

Therapieansätze der MS

Wie entsteht Autoimmunität?
- Autoimmunität ist ein multifaktorieller Prozess > Fehlgeleitete Balance zwischen regulatorischen T Zellen und aktivierten Effektor T Zellen > prädisponierende Faktoren (Genetik, Alter, Geschlecht). > Umweltfaktoren
- Allgemeine Ursachen: > Zusammenbruch oder Umgehung der Selbsttoleranz > Einige autoreaktive T- u. B-Zellen entgehen zentralen Kontrollmechanismen > werden in Peripherie aktiviert
- Mind. 3 Modellvorstellungen: >1. Unzureichende Eliminierung selbstreaktiver T Zellen im Thymus (negative Selektion) >2. Autoreaktive B-Zellen >3. Infektions-assoziierte Autoimmunität (Molekulares Mimikry)
Wie läuft die T Zell Reifung und die Selektion im Thymus ab?
- Zelloberflächenmoleküle wie CD4, CD8 weisen auf Reifung der T Zellen hin
- Frühe Thymuspopulation ist negativ für CD4 und CD8 Korezeptor
- Positive Selektion: Erkennung des MHC Moleküls, sonst Apoptose. (Wichtig, da später MHC Erkennung mit Fremdantigen zur spezifischen Immunantwort führen muss)
- Negative Selektion: Abtöten von T Zellen, welche körpereigene Antigene/Peptide im Kontext mit MHC erkennen
- restl. 5% Zellen reifen, exprimieren große Mengen TCR, beenden die Expression eines Korezeptors und werden durch einfache positive CD4 oder CD8 T Zellen

Beschreibe die unzureichende Eliminierung autoreaktiver T-Zellen im Thymus (negative Selektion):
- vielfache Toleranzmechanismen sollen Autoimmunität verhindern
Entstehung autoreaktiver T Zellen:
- Thymuszellen exprimieren auch Organ-spezifische Proteine
- Probleme: > fehlerhafterweise nicht oder unzureichend exprimiert > in Thymus Peptid evtl. anders exprimiert, als dann im Körper vorliegend > z.B. Insulin, Proteine des ZNS, Spermienproteine (in Pubertät exprimiert), MBP> Multiple Sklerose
–> negative Selektion von autoreaktiven Zellen dann nicht wirksam
Mechanismen der Selbsttoleranz

Nenne Beispiele von kaninen Autoimmunerkrankungen:
- Autoimmundermatosen (Pemphigus)
- Lupus erythematosus (SLE & CLE)
- Diabetis mellitus
- Myastenia gravis
- Autoimmune Thyreoiditis (Hashimoto)
- autoimmunhämolytische Anämie











