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Immunologie > Komplementsystem > Flashcards

Komplementsystem Flashcards

1
Q

Komplementsystem, allgemein

A
  • Teil des angeborenen Immunsystems, Bindeglied zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem
  • Entdeckung: AK-System kann manche Bakterien nur in Gegenwart eines im frischen Serum vorhandenen unspezifischen Faktors abtöten
  • 5% der Gesamtserumproteine
  • Produktion: Makrophagen, Darmepithel, Milzzellen, Leber
  • Aufgaben: > Regulation von Entzündungsvorgängen > Opsonierung von Fremdkörpern > Lyse von Bakterien und Zellen > Beseitigung von Immunkomplexen
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Q

Komplementsystem, Funktionsprinzip

A
  • Aktivierung des Systems notwendig!
  • Reaktionskaskade mit fester Reihenfolge
  • ein Proenzym (Zymogen) wird durch ein anderes Enzym aktiviert; dabei entstehen hochreaktive Spaltprodukte: > Entzündungsmediatoren (Anaphylatoxine)
  • verursachen Poren in Bakterien-Membran > Lyse
  • binden an Fremdkörper > für andere IS-Zellen erkenntlich (Komplement-Rezeptoren)
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3
Q

Schematischer Überblick: Komplementkaskade

A
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4
Q

Proteine des klassischen Wegs (C1, C4)

A
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5
Q

Proteine des klassischen Wegs (C2, C3)

A
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6
Q

Beschreibe den klassischen Weg

A
  • Aktivierung von C1q durch Bindung an Antikörper, die an ein Pathogen gebunden haben (Immunkomplexe)

Ablauf:

  • in C1q sind je zwei Proteasen (C1r & C1s) eingelagert, die sich bei Bindung von C1q an AK gegenseitig aktivieren und frei werden
  • C1q bindet direkt an AK: besonders effizient an: IgM, IgG3, die an Fremdkörper gebunden sind
  • C1s spaltet zunächst C4 > nachfolgend C2
  • Komplexbildung von C4b2a = C3 Konvertase
  • C4b2a ist C3 Konvertase: Spaltung C3
  • Ablagerung großer Mengen an C3b auf Pathogenoberfläche
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7
Q

Beschreibe den Lektinweg

A

Aktivierung durch mikrobielle Zucker:

  • Kontakt mit Bakterium > Makrophage > Produktion von IL-6
  • IL-6 > Leber > Mannose-Binding Lektin
  • MBL bindet Mannose auf Bakterien
  • MBL lagert je 2 Serinproteasen MASP-1 u. MASP-2 ein: Zymogene
  • Ähnlichkeiten zu C1-Komplex
  • dann wie klassischer Weg: MBL spaltet C4, dann C2, dann C3

Ficoline:

  • ähneln dem MBL, auch assoziiert mit MASP-1 und MASP-2. > Spezifität für Oligosaccharide die N-Acetylglucosamin enthalten
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8
Q

Alternativer Weg

A

Spontane Hydrolyse von C3 setzt alternativen Komplementweg in Gang

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9
Q

Welche Komplementproteine, werden über den alternativen Weg aktiviert?

A
  • C3 kommt im Serum in großer Menge vor
  • Hydrolysiertes C3 (H20) bindet an B und wird von D gespalten
  • > C3(H20)Bb = C3 Konvertase, die weitere C3 spaltet in C3a und C3b; C3b lagert schnell auf Pathogenoberfläche ab > Fazit: über alle 3 Komplementwege Ablagerung von C3b auf Pathogenoberfläche
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10
Q

Wie können alternativer Weg und Lektinweg den klassischen Weg unterstützen?

A
  • durch Erzeugung einer alternativen C3-Konvertase
  • zusätzlich zu hydrolysiertem C3 (alternativer Weg) kann auch abgelagertes C3b an Faktor B binden (C3bBb) = C3 Konvertase

Resultat: mehr C3b-Moleküle werden auf Pathogen abgelagert

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11
Q

Vergleich der 3 Komplementaktivierungswege bis zur Entstehung der C3-Konvertase

A
  • klassischer u. Lektin-Weg: ähnliche Kaskade > Unterscheidung durch initiale Bindung von C1q bzw. MBL
  • alternativer Weg: Start durch Hydrolyse von C3
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12
Q

Effekte der Komplementkomponenten

A
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13
Q

Terminale Komplementproteine

A
  • bilden den membranangreifenden Komplex
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14
Q

Beschreibe die Spaltung von C5

A
  • C3-Konvertase lagert auf Pathogen C3b-Fragmente ab
  • C3b bindet an C3 Konvertase: es entsteht C5 Konvertase
  • C5 lagert sich an
  • C5 wird in C5a und C5b gespalten

C5a und C3a sind Peptidmediatoren, die Phagozyten anlocken

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15
Q

Zusammenlagerung des membranagreifenden Komplexes

A

Schlussphase: C5b bindet C6 u. C7

  • C5b, 6, 7 inseriert in Membran
  • C8 bindet u. inseriert
  • C9 Moleküle binden, inserieren in Bakterienmembran, polymerisieren zu einer Pore > Osmotische Lyse
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16
Q

Lytischer Membrankomplex

A
  • Osmotische Lyse der Bakterien durch Porenbildung
17
Q

Zellrezeptoren für Komplementproteine

A
  • vor allem Rezeptoren für C3-Spaltprodukte: stimulieren meist Phagozytose
18
Q

Wirkung einiger Komplementspaltprodukte

A

Chemotaktisch: Anlocken von Granulozyten und Makrophagen (C3a, C5a, C5, 6, 7)

Anaphylaktisch: Freisetzung von Histamin, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Kontraktion der glatten Muskulatur (C2b, C3a, C4a, C5a)

Opsonierung: Beschleunigung der Phagozytose (C3b, C4b)

Thrombotisch: Beschleunigung der Blutgerinnung (C5b)

19
Q

Schutz der Körperzellen

A
  • Komplement-Inhibitoren (im Serum oder membranständig)
  • allg.: > blockieren Bildung von Komplexen > bewirken Dissoziation von Komplexen > Abbau gebundener Komplementfaktoren
20
Q

Komplementproteine greifen Krankheitserreger an, jedoch nicht körpereigene Zellen

A
  • Körperzellen haben komplementregulierende Proteine: > CR1: Komplementrezeptor 1 > MCP: Membrankofaktor der Proteolyse > DAF: decay-accelerating factor
  • Durch Bindung von C3b an regulierende Proteine kann Faktor I C3b in inaktives iC3b spalten!

–> Resultat: keine Aktivierung des Membranangriffkomplexes

  • Pathogene besitzen keine komplementregulierenden Proteine! ; im Gegenteil: C3b wird durch Faktor P stabilisiert
  • C3 Konvertase (C3bBb Komplex) produziert weitere C3 Ablagerungsprodukte auf Pathogen
  • Effektive Opsonierung des Pathogens für terminale Komplementkomponenten
21
Q

Proteine, welche die Komplementaktivität regulieren

A
22
Q

Schutz der Körperzellen (I)

A

C1-Inhibitor (Plasmaserinproteaseninhibitor Serpin) steuert C1 Aktivierung

  • bindet das aktive Enzym C1r:C1s und verursacht dessen Dissoziation
23
Q

Schutz der Körperzellen (II)

A

Regulatorproteine wie DAF und CR1 verdrängen C2a vom C4b2a Komplex, der C3 Konvertase (C4b2a):

  • Plasmaserinprotease Faktor I spaltet an Kofaktoren gebundenes Enzym
24
Q

Schutz der Körperzellen III

A

Regulatorproteine CR1 und H verdrängen C3b vom C5 Konvertase Komplex

  • Plasmaserinprotease Faktor I spaltet an Kofaktoren gebundenes Enzym
25
Q

Schutz der Körperzellen IV

A

Schutz vor membranangreifenden Komplex, z.B. durch CD59:

  • verschiedene Plasmaproteine binden an C5b678 Komplex und verhindern das zufällige Eindringen in angrenzende Körperzellen
26
Q

Wie fungiert das Komplement als Effektormolekül des Immunsystems?

A

Viren: Komplement umhüllt AK-opsonierte Viren > Virus wird stärker an Eindringen in Zellen gehindert

Bakterien: Lyse, Opsonierung

Parasiten: Problem > i) durch Komplement-Inhibitoren der Parasiten > ii) Leishmanien nutzen Komplement zum Eintritt in Phagozyten

Tumore: Problem: z.T. Überexpression von Komplementinhibitoren (z.B. Faktor H)

27
Q

Anaphylatoxine

A

= aktivierte Teilkomplexe (Entzündungsmediatoren) des Komplementsystems,

bewirken u.a.:

  • erhöhte Blutgefäßpermeabilität
  • Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur
  • Chemotaxis von Immunzellen

Anaphylatoxine in großen Mengen und systemisch vorkommend können zum anaphylaktischen Schock führen!

  • induzieren z.B. Mastzelldegranulation (C3a, C5a) > Histamin, TNFa > Spasmen glatter Muskulatur & Kapillarpermeabilität
28
Q

Kleine K-Fragmente, wie C5a lösen lokale Entzündung aus

A
  • Erhöhung Gefäßpermeabilität
  • Austritt von löslichen Faktoren aus Blutgefäßen in Geweben
  • Migration von Immunzellen ins Gewebe
29
Q

Krankheiten durch Komplement, K-Mangel, K-Inhibitor-Mangel

A
  • Beteiligung d. KS an Autoimmunerkrankungen, z.B. Goodpasture-Syndrom, Immunkomplexerkrankungen
  • K-Mangel erhöht Risiken für bestehende Erkrankungen, z.B. C1q-, C2-, C4-Mangel > fördert SLE = systemischer Lupus erythematosus (Autoimmunerkrankung)
  • K-Inhibitor-Mangel: Angriff von Körperzellen u. übermäßige Anaphylatoxin-Produktion z.B. C1-Inhibitor-Mangel > erbliches Angioödem
30
Q

C3-Defekt im Britanny Spaniel

A

Warum interferiert der C3-Defekt mit der Fähigkeit bakterielle Infektionen zu kontrollieren ?

  • C3 = häufigstes Komplementprotein
  • Zentrale Rolle im klassischen, Lektin- & alternativen Weg
  • Voraussetzung für die Initiierung des terminalen MAK

Gesamtes Komplementsystem lahmgelegt!

  • kein direktes Abtöten von Bakterien durch MAK
  • fast keine Phagozytose von Bakt.
  • fast keine akute inflammatorische Reaktionen
  • fast keine Leukozytenaktivierung/-rekrutierung
  • fast keine Beseitigung von Immunkomplexen
31
Q

Systemischer Lupus Erythematodes

A
  • Autoimmunerkrankung, viele Organe betroffen
  • viele Ursachen, u.a. ineffiziente Beseitigung zirkulierender Immunkomplexe
  • Komplement nötig für funktionierenden Phagozytoseprozess
  • bei SLE-Patienten Mangel an Komplementfaktoren (besonders C1q, C2, C4)
32
Q

Faktor H-Defizienz im Schwein

A

Faktor H-Defizienz in Yorkshire Schweinen führt zur ungehemmten C3b- Ablagerung und Zerstörung vor allem von Nierenglomeruli

33
Q

Erbliches angioneurotisches Ödem

A
  • genetischer Defekt > Mangel/Funktionslosigkeit des C1-Inhibitors (C1INH, ein Serpin)
  • Schwellungen von Haut, Schleimhäuten, inneren Organen
  • ungehemmte Aktivierung des Komplementsystems > übermäßige Produktion des C2b-Spaltprodukts > weiterer Abbau zu C2-Kinin, dass starke Schwellungen hervorruft > am gefährlichsten: lokale Schwellung der Luftröhre
34
Q

Goodpasture-Syndrom

A
  • seltene Autoimmunerkrankung, v.a. Lunge & Nieren betroffen
  • Auto-AK gegen Glykoproteine der Basalmembran der Nierenglomeruli
  • K bindet Autoimmunkomplexe u. Anaphylatoxine locken Granulozyten an

> Beschädigung der Membran

> Verschlechterung Filtration

35
Q
A

Immunologie (15 decks)

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