Komplementsystem Flashcards
Komplementsystem, allgemein
- Teil des angeborenen Immunsystems, Bindeglied zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem
- Entdeckung: AK-System kann manche Bakterien nur in Gegenwart eines im frischen Serum vorhandenen unspezifischen Faktors abtöten
- 5% der Gesamtserumproteine
- Produktion: Makrophagen, Darmepithel, Milzzellen, Leber
- Aufgaben: > Regulation von Entzündungsvorgängen > Opsonierung von Fremdkörpern > Lyse von Bakterien und Zellen > Beseitigung von Immunkomplexen
Komplementsystem, Funktionsprinzip
- Aktivierung des Systems notwendig!
- Reaktionskaskade mit fester Reihenfolge
- ein Proenzym (Zymogen) wird durch ein anderes Enzym aktiviert; dabei entstehen hochreaktive Spaltprodukte: > Entzündungsmediatoren (Anaphylatoxine)
- verursachen Poren in Bakterien-Membran > Lyse
- binden an Fremdkörper > für andere IS-Zellen erkenntlich (Komplement-Rezeptoren)
Schematischer Überblick: Komplementkaskade
Proteine des klassischen Wegs (C1, C4)
Proteine des klassischen Wegs (C2, C3)
Beschreibe den klassischen Weg
- Aktivierung von C1q durch Bindung an Antikörper, die an ein Pathogen gebunden haben (Immunkomplexe)
Ablauf:
- in C1q sind je zwei Proteasen (C1r & C1s) eingelagert, die sich bei Bindung von C1q an AK gegenseitig aktivieren und frei werden
- C1q bindet direkt an AK: besonders effizient an: IgM, IgG3, die an Fremdkörper gebunden sind
- C1s spaltet zunächst C4 > nachfolgend C2
- Komplexbildung von C4b2a = C3 Konvertase
- C4b2a ist C3 Konvertase: Spaltung C3
- Ablagerung großer Mengen an C3b auf Pathogenoberfläche
Beschreibe den Lektinweg
Aktivierung durch mikrobielle Zucker:
- Kontakt mit Bakterium > Makrophage > Produktion von IL-6
- IL-6 > Leber > Mannose-Binding Lektin
- MBL bindet Mannose auf Bakterien
- MBL lagert je 2 Serinproteasen MASP-1 u. MASP-2 ein: Zymogene
- Ähnlichkeiten zu C1-Komplex
- dann wie klassischer Weg: MBL spaltet C4, dann C2, dann C3
Ficoline:
- ähneln dem MBL, auch assoziiert mit MASP-1 und MASP-2. > Spezifität für Oligosaccharide die N-Acetylglucosamin enthalten
Alternativer Weg
Spontane Hydrolyse von C3 setzt alternativen Komplementweg in Gang
Welche Komplementproteine, werden über den alternativen Weg aktiviert?
- C3 kommt im Serum in großer Menge vor
- Hydrolysiertes C3 (H20) bindet an B und wird von D gespalten
- > C3(H20)Bb = C3 Konvertase, die weitere C3 spaltet in C3a und C3b; C3b lagert schnell auf Pathogenoberfläche ab > Fazit: über alle 3 Komplementwege Ablagerung von C3b auf Pathogenoberfläche
Wie können alternativer Weg und Lektinweg den klassischen Weg unterstützen?
- durch Erzeugung einer alternativen C3-Konvertase
- zusätzlich zu hydrolysiertem C3 (alternativer Weg) kann auch abgelagertes C3b an Faktor B binden (C3bBb) = C3 Konvertase
Resultat: mehr C3b-Moleküle werden auf Pathogen abgelagert
Vergleich der 3 Komplementaktivierungswege bis zur Entstehung der C3-Konvertase
- klassischer u. Lektin-Weg: ähnliche Kaskade > Unterscheidung durch initiale Bindung von C1q bzw. MBL
- alternativer Weg: Start durch Hydrolyse von C3
Effekte der Komplementkomponenten
Terminale Komplementproteine
- bilden den membranangreifenden Komplex
Beschreibe die Spaltung von C5
- C3-Konvertase lagert auf Pathogen C3b-Fragmente ab
- C3b bindet an C3 Konvertase: es entsteht C5 Konvertase
- C5 lagert sich an
- C5 wird in C5a und C5b gespalten
C5a und C3a sind Peptidmediatoren, die Phagozyten anlocken
Zusammenlagerung des membranagreifenden Komplexes
Schlussphase: C5b bindet C6 u. C7
- C5b, 6, 7 inseriert in Membran
- C8 bindet u. inseriert
- C9 Moleküle binden, inserieren in Bakterienmembran, polymerisieren zu einer Pore > Osmotische Lyse
Lytischer Membrankomplex
- Osmotische Lyse der Bakterien durch Porenbildung
Zellrezeptoren für Komplementproteine
- vor allem Rezeptoren für C3-Spaltprodukte: stimulieren meist Phagozytose
Wirkung einiger Komplementspaltprodukte
Chemotaktisch: Anlocken von Granulozyten und Makrophagen (C3a, C5a, C5, 6, 7)
Anaphylaktisch: Freisetzung von Histamin, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Kontraktion der glatten Muskulatur (C2b, C3a, C4a, C5a)
Opsonierung: Beschleunigung der Phagozytose (C3b, C4b)
Thrombotisch: Beschleunigung der Blutgerinnung (C5b)
Schutz der Körperzellen
- Komplement-Inhibitoren (im Serum oder membranständig)
- allg.: > blockieren Bildung von Komplexen > bewirken Dissoziation von Komplexen > Abbau gebundener Komplementfaktoren
Komplementproteine greifen Krankheitserreger an, jedoch nicht körpereigene Zellen
- Körperzellen haben komplementregulierende Proteine: > CR1: Komplementrezeptor 1 > MCP: Membrankofaktor der Proteolyse > DAF: decay-accelerating factor
- Durch Bindung von C3b an regulierende Proteine kann Faktor I C3b in inaktives iC3b spalten!
–> Resultat: keine Aktivierung des Membranangriffkomplexes
- Pathogene besitzen keine komplementregulierenden Proteine! ; im Gegenteil: C3b wird durch Faktor P stabilisiert
- C3 Konvertase (C3bBb Komplex) produziert weitere C3 Ablagerungsprodukte auf Pathogen
- Effektive Opsonierung des Pathogens für terminale Komplementkomponenten
Proteine, welche die Komplementaktivität regulieren
Schutz der Körperzellen (I)
C1-Inhibitor (Plasmaserinproteaseninhibitor Serpin) steuert C1 Aktivierung
- bindet das aktive Enzym C1r:C1s und verursacht dessen Dissoziation
Schutz der Körperzellen (II)
Regulatorproteine wie DAF und CR1 verdrängen C2a vom C4b2a Komplex, der C3 Konvertase (C4b2a):
- Plasmaserinprotease Faktor I spaltet an Kofaktoren gebundenes Enzym
Schutz der Körperzellen III
Regulatorproteine CR1 und H verdrängen C3b vom C5 Konvertase Komplex
- Plasmaserinprotease Faktor I spaltet an Kofaktoren gebundenes Enzym
Schutz der Körperzellen IV
Schutz vor membranangreifenden Komplex, z.B. durch CD59:
- verschiedene Plasmaproteine binden an C5b678 Komplex und verhindern das zufällige Eindringen in angrenzende Körperzellen
Wie fungiert das Komplement als Effektormolekül des Immunsystems?
Viren: Komplement umhüllt AK-opsonierte Viren > Virus wird stärker an Eindringen in Zellen gehindert
Bakterien: Lyse, Opsonierung
Parasiten: Problem > i) durch Komplement-Inhibitoren der Parasiten > ii) Leishmanien nutzen Komplement zum Eintritt in Phagozyten
Tumore: Problem: z.T. Überexpression von Komplementinhibitoren (z.B. Faktor H)
Anaphylatoxine
= aktivierte Teilkomplexe (Entzündungsmediatoren) des Komplementsystems,
bewirken u.a.:
- erhöhte Blutgefäßpermeabilität
- Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur
- Chemotaxis von Immunzellen
Anaphylatoxine in großen Mengen und systemisch vorkommend können zum anaphylaktischen Schock führen!
- induzieren z.B. Mastzelldegranulation (C3a, C5a) > Histamin, TNFa > Spasmen glatter Muskulatur & Kapillarpermeabilität
Kleine K-Fragmente, wie C5a lösen lokale Entzündung aus
- Erhöhung Gefäßpermeabilität
- Austritt von löslichen Faktoren aus Blutgefäßen in Geweben
- Migration von Immunzellen ins Gewebe
Krankheiten durch Komplement, K-Mangel, K-Inhibitor-Mangel
- Beteiligung d. KS an Autoimmunerkrankungen, z.B. Goodpasture-Syndrom, Immunkomplexerkrankungen
- K-Mangel erhöht Risiken für bestehende Erkrankungen, z.B. C1q-, C2-, C4-Mangel > fördert SLE = systemischer Lupus erythematosus (Autoimmunerkrankung)
- K-Inhibitor-Mangel: Angriff von Körperzellen u. übermäßige Anaphylatoxin-Produktion z.B. C1-Inhibitor-Mangel > erbliches Angioödem
C3-Defekt im Britanny Spaniel
Warum interferiert der C3-Defekt mit der Fähigkeit bakterielle Infektionen zu kontrollieren ?
- C3 = häufigstes Komplementprotein
- Zentrale Rolle im klassischen, Lektin- & alternativen Weg
- Voraussetzung für die Initiierung des terminalen MAK
Gesamtes Komplementsystem lahmgelegt!
- kein direktes Abtöten von Bakterien durch MAK
- fast keine Phagozytose von Bakt.
- fast keine akute inflammatorische Reaktionen
- fast keine Leukozytenaktivierung/-rekrutierung
- fast keine Beseitigung von Immunkomplexen
Systemischer Lupus Erythematodes
- Autoimmunerkrankung, viele Organe betroffen
- viele Ursachen, u.a. ineffiziente Beseitigung zirkulierender Immunkomplexe
- Komplement nötig für funktionierenden Phagozytoseprozess
- bei SLE-Patienten Mangel an Komplementfaktoren (besonders C1q, C2, C4)
Faktor H-Defizienz im Schwein
Faktor H-Defizienz in Yorkshire Schweinen führt zur ungehemmten C3b- Ablagerung und Zerstörung vor allem von Nierenglomeruli
Erbliches angioneurotisches Ödem
- genetischer Defekt > Mangel/Funktionslosigkeit des C1-Inhibitors (C1INH, ein Serpin)
- Schwellungen von Haut, Schleimhäuten, inneren Organen
- ungehemmte Aktivierung des Komplementsystems > übermäßige Produktion des C2b-Spaltprodukts > weiterer Abbau zu C2-Kinin, dass starke Schwellungen hervorruft > am gefährlichsten: lokale Schwellung der Luftröhre
Goodpasture-Syndrom
- seltene Autoimmunerkrankung, v.a. Lunge & Nieren betroffen
- Auto-AK gegen Glykoproteine der Basalmembran der Nierenglomeruli
- K bindet Autoimmunkomplexe u. Anaphylatoxine locken Granulozyten an
> Beschädigung der Membran
> Verschlechterung Filtration
