Komplementsystem Flashcards
1
Q
Komplementsystem, allgemein
A
- Teil des angeborenen Immunsystems, Bindeglied zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem
- Entdeckung: AK-System kann manche Bakterien nur in Gegenwart eines im frischen Serum vorhandenen unspezifischen Faktors abtöten
- 5% der Gesamtserumproteine
- Produktion: Makrophagen, Darmepithel, Milzzellen, Leber
- Aufgaben: > Regulation von Entzündungsvorgängen > Opsonierung von Fremdkörpern > Lyse von Bakterien und Zellen > Beseitigung von Immunkomplexen
2
Q
Komplementsystem, Funktionsprinzip
A
- Aktivierung des Systems notwendig!
- Reaktionskaskade mit fester Reihenfolge
- ein Proenzym (Zymogen) wird durch ein anderes Enzym aktiviert; dabei entstehen hochreaktive Spaltprodukte: > Entzündungsmediatoren (Anaphylatoxine)
- verursachen Poren in Bakterien-Membran > Lyse
- binden an Fremdkörper > für andere IS-Zellen erkenntlich (Komplement-Rezeptoren)
3
Q
Schematischer Überblick: Komplementkaskade
A
4
Q
Proteine des klassischen Wegs (C1, C4)
A
5
Q
Proteine des klassischen Wegs (C2, C3)
A
6
Q
Beschreibe den klassischen Weg
A
- Aktivierung von C1q durch Bindung an Antikörper, die an ein Pathogen gebunden haben (Immunkomplexe)
Ablauf:
- in C1q sind je zwei Proteasen (C1r & C1s) eingelagert, die sich bei Bindung von C1q an AK gegenseitig aktivieren und frei werden
- C1q bindet direkt an AK: besonders effizient an: IgM, IgG3, die an Fremdkörper gebunden sind
- C1s spaltet zunächst C4 > nachfolgend C2
- Komplexbildung von C4b2a = C3 Konvertase
- C4b2a ist C3 Konvertase: Spaltung C3
- Ablagerung großer Mengen an C3b auf Pathogenoberfläche
7
Q
Beschreibe den Lektinweg
A
Aktivierung durch mikrobielle Zucker:
- Kontakt mit Bakterium > Makrophage > Produktion von IL-6
- IL-6 > Leber > Mannose-Binding Lektin
- MBL bindet Mannose auf Bakterien
- MBL lagert je 2 Serinproteasen MASP-1 u. MASP-2 ein: Zymogene
- Ähnlichkeiten zu C1-Komplex
- dann wie klassischer Weg: MBL spaltet C4, dann C2, dann C3
Ficoline:
- ähneln dem MBL, auch assoziiert mit MASP-1 und MASP-2. > Spezifität für Oligosaccharide die N-Acetylglucosamin enthalten
8
Q
Alternativer Weg
A
Spontane Hydrolyse von C3 setzt alternativen Komplementweg in Gang
9
Q
Welche Komplementproteine, werden über den alternativen Weg aktiviert?
A
- C3 kommt im Serum in großer Menge vor
- Hydrolysiertes C3 (H20) bindet an B und wird von D gespalten
- > C3(H20)Bb = C3 Konvertase, die weitere C3 spaltet in C3a und C3b; C3b lagert schnell auf Pathogenoberfläche ab > Fazit: über alle 3 Komplementwege Ablagerung von C3b auf Pathogenoberfläche
10
Q
Wie können alternativer Weg und Lektinweg den klassischen Weg unterstützen?
A
- durch Erzeugung einer alternativen C3-Konvertase
- zusätzlich zu hydrolysiertem C3 (alternativer Weg) kann auch abgelagertes C3b an Faktor B binden (C3bBb) = C3 Konvertase
Resultat: mehr C3b-Moleküle werden auf Pathogen abgelagert
11
Q
Vergleich der 3 Komplementaktivierungswege bis zur Entstehung der C3-Konvertase
A
- klassischer u. Lektin-Weg: ähnliche Kaskade > Unterscheidung durch initiale Bindung von C1q bzw. MBL
- alternativer Weg: Start durch Hydrolyse von C3
12
Q
Effekte der Komplementkomponenten
A
13
Q
Terminale Komplementproteine
A
- bilden den membranangreifenden Komplex
14
Q
Beschreibe die Spaltung von C5
A
- C3-Konvertase lagert auf Pathogen C3b-Fragmente ab
- C3b bindet an C3 Konvertase: es entsteht C5 Konvertase
- C5 lagert sich an
- C5 wird in C5a und C5b gespalten
C5a und C3a sind Peptidmediatoren, die Phagozyten anlocken
15
Q
Zusammenlagerung des membranagreifenden Komplexes
A
Schlussphase: C5b bindet C6 u. C7
- C5b, 6, 7 inseriert in Membran
- C8 bindet u. inseriert
- C9 Moleküle binden, inserieren in Bakterienmembran, polymerisieren zu einer Pore > Osmotische Lyse
16
Q
Lytischer Membrankomplex
A
- Osmotische Lyse der Bakterien durch Porenbildung
17
Q
Zellrezeptoren für Komplementproteine
A
- vor allem Rezeptoren für C3-Spaltprodukte: stimulieren meist Phagozytose
18
Q
Wirkung einiger Komplementspaltprodukte
A
Chemotaktisch: Anlocken von Granulozyten und Makrophagen (C3a, C5a, C5, 6, 7)
Anaphylaktisch: Freisetzung von Histamin, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Kontraktion der glatten Muskulatur (C2b, C3a, C4a, C5a)
Opsonierung: Beschleunigung der Phagozytose (C3b, C4b)
Thrombotisch: Beschleunigung der Blutgerinnung (C5b)
19
Q
Schutz der Körperzellen
A
- Komplement-Inhibitoren (im Serum oder membranständig)
- allg.: > blockieren Bildung von Komplexen > bewirken Dissoziation von Komplexen > Abbau gebundener Komplementfaktoren
20
Q
Komplementproteine greifen Krankheitserreger an, jedoch nicht körpereigene Zellen
A
- Körperzellen haben komplementregulierende Proteine: > CR1: Komplementrezeptor 1 > MCP: Membrankofaktor der Proteolyse > DAF: decay-accelerating factor
- Durch Bindung von C3b an regulierende Proteine kann Faktor I C3b in inaktives iC3b spalten!
–> Resultat: keine Aktivierung des Membranangriffkomplexes
- Pathogene besitzen keine komplementregulierenden Proteine! ; im Gegenteil: C3b wird durch Faktor P stabilisiert
- C3 Konvertase (C3bBb Komplex) produziert weitere C3 Ablagerungsprodukte auf Pathogen
- Effektive Opsonierung des Pathogens für terminale Komplementkomponenten
21
Q
Proteine, welche die Komplementaktivität regulieren
A
22
Q
Schutz der Körperzellen (I)
A
C1-Inhibitor (Plasmaserinproteaseninhibitor Serpin) steuert C1 Aktivierung
- bindet das aktive Enzym C1r:C1s und verursacht dessen Dissoziation
23
Q
Schutz der Körperzellen (II)
A
Regulatorproteine wie DAF und CR1 verdrängen C2a vom C4b2a Komplex, der C3 Konvertase (C4b2a):
- Plasmaserinprotease Faktor I spaltet an Kofaktoren gebundenes Enzym
24
Q
Schutz der Körperzellen III
A
Regulatorproteine CR1 und H verdrängen C3b vom C5 Konvertase Komplex
- Plasmaserinprotease Faktor I spaltet an Kofaktoren gebundenes Enzym
25
Schutz der Körperzellen IV
Schutz vor membranangreifenden Komplex, z.B. durch **CD59:**
* verschiedene Plasmaproteine binden an C5b678 Komplex und **verhindern das zufällige Eindringen in angrenzende Körperzellen**
26
Wie fungiert das Komplement als Effektormolekül des Immunsystems?
**Viren:** Komplement umhüllt AK-opsonierte Viren \> Virus wird stärker an Eindringen in Zellen gehindert
**Bakterien:** Lyse, Opsonierung
**Parasiten:** Problem \> i) durch Komplement-Inhibitoren der Parasiten \> ii) Leishmanien nutzen Komplement zum Eintritt in Phagozyten
**Tumore:** Problem: z.T. Überexpression von Komplementinhibitoren (z.B. Faktor H)
27
Anaphylatoxine
= **aktivierte Teilkomplexe** (Entzündungsmediatoren) des Komplementsystems,
bewirken u.a.:
* erhöhte Blutgefäßpermeabilität
* Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur
* Chemotaxis von Immunzellen
**Anaphylatoxine in großen Mengen und systemisch vorkommend können zum anaphylaktischen Schock führen!**
* induzieren z.B. Mastzelldegranulation (C3a, C5a) \> Histamin, TNFa \> Spasmen glatter Muskulatur & Kapillarpermeabilität
28
Kleine K-Fragmente, wie C5a lösen lokale Entzündung aus
* Erhöhung Gefäßpermeabilität
* Austritt von löslichen Faktoren aus Blutgefäßen in Geweben
* Migration von Immunzellen ins Gewebe
29
Krankheiten durch Komplement, K-Mangel, K-Inhibitor-Mangel
* **Beteiligung d. KS an Autoimmunerkrankungen**, z.B. Goodpasture-Syndrom, Immunkomplexerkrankungen
* **K-Mangel erhöht Risiken für bestehende Erkrankungen,** z.B. C1q-, C2-, C4-Mangel \> fördert SLE = systemischer Lupus erythematosus (Autoimmunerkrankung)
* **K-Inhibitor-Mangel:** Angriff von Körperzellen u. übermäßige Anaphylatoxin-Produktion z.B. C1-Inhibitor-Mangel \> erbliches Angioödem
30
C3-Defekt im Britanny Spaniel
**Warum interferiert der C3-Defekt mit der Fähigkeit bakterielle Infektionen zu kontrollieren ?**
* C3 = häufigstes Komplementprotein
* **Zentrale Rolle** im klassischen, Lektin- & alternativen Weg
* **Voraussetzung für die Initiierung des terminalen MAK**
**Gesamtes Komplementsystem lahmgelegt!**
* kein direktes Abtöten von Bakterien durch MAK
* fast keine Phagozytose von Bakt.
* fast keine akute inflammatorische Reaktionen
* fast keine Leukozytenaktivierung/-rekrutierung
* fast keine Beseitigung von Immunkomplexen
31
Systemischer Lupus Erythematodes
* **Autoimmunerkrankung**, viele Organe betroffen
* viele Ursachen, **u.a. ineffiziente Beseitigung zirkulierender Immunkomplexe**
* Komplement nötig für funktionierenden Phagozytoseprozess
* **bei SLE-Patienten Mangel an Komplementfaktoren (besonders C1q, C2, C4)**
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Faktor H-Defizienz im Schwein
Faktor H-Defizienz in Yorkshire Schweinen führt zur ungehemmten C3b- Ablagerung und Zerstörung vor allem von Nierenglomeruli
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Erbliches angioneurotisches Ödem
* genetischer Defekt \> **Mangel/Funktionslosigkeit des C1-Inhibitors** (C1INH, ein Serpin)
* Schwellungen von Haut, Schleimhäuten, inneren Organen
* **ungehemmte Aktivierung des Komplementsystems \> übermäßige Produktion des C2b-Spaltprodukts** \> weiterer Abbau zu C2-Kinin, dass starke Schwellungen hervorruft \> am gefährlichsten: lokale Schwellung der Luftröhre
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Goodpasture-Syndrom
* seltene Autoimmunerkrankung, v.a. Lunge & Nieren betroffen
* **Auto-AK gegen Glykoproteine der Basalmembran der Nierenglomeruli**
* K bindet Autoimmunkomplexe u. Anaphylatoxine locken Granulozyten an
\> Beschädigung der Membran
\> Verschlechterung Filtration
35
