Sars-Cov-2 und dazu gehörige Impfstrategien Flashcards
Nenne die Eigenschaften von SARS-CoV-2:
- Fam. Coronaviridae, RNA-Virus, behüllt, Durchmesser: 80-140 nm
- Errreger der Krankheit COVID-19
- Entdeckung Dezember 2019 in Wuhan (China)
- Übertragung durch Tröpfchen und Aerosole
- bei 4 °C besonders persistent
- 4 Strukturproteine: S;E;M &N > S; E, M: in die Virusmembran eingelagert > N (Nukleo)-Protein bildet mit Virusgenom das Nucleokapsid > S (Spike)-Protein: Eintritt in die Wirtszelle
Beschreibe kurz COVID-19:
- Inkubationszeit (Median): 5-6 Tage
- Manifestationsindex (Median): 55-85%
- ca. die Hälfte der Ansteckungen geht von prä- und asymptomatischen Personen ohne klinische Beschwerden aus!
- Hauptsymptome: Husten (40%), Fieber (27%), Schnupfen (28%), Störung von Geruchs- und Geschmackssinn (21%) und Pneumonie (1%)
COVID-19 bei Tieren:
Hunde:
- Einzelfallberichte von positiv getesten Tieren
- keine klinische Symptomatik
- keine Übertragung auf den Menschen
Katzen:
- meist symptomlos
- Einzelfall: Durchfall, Erbrechen, erschwerte Atmung
- Übertragung zwischen Katzen möglich, auf den Menschen fraglich
Amerikanische Nerze:
- Ausbrüche auf Pelzfarmen in den Niederlanden, Dänemark, Schweden, Spanien, Italien, Utah
- Symptomatik wie beim Menschen
- zoonotische Übertragung in beide Richtungen
- in Entwicklung befindlicher Impfstoff für Nerze, Katzen und Nagetiere
Nutztiere:
- Rind: wenig empfänglich
- Schwein, Huhn, Meerschweinchen unempfänglich
Modelltiere:
- Frettchen
- Hamster > Erforschung der Pathomechanismen und Impfstoffentwicklung
Beschreibe den Infektionsverlauf von COVID-19:
Eintritt in Wirtszelle:
- über ACE-2 Rezeptor unter Mitwirkung der Serinprotease TMPRSS2
- hohe ACE-2-Dichte v.a. in Respirationstrakt, Darm, Gefäß-endothel, Niere, Myokard
Pathomechanismen:
- Zytolyse, d.h. direktee Schädigung der Wirtszellen durch das replizierende Virus und zytotoxische Zellen
- dysregulierte, überschießende Immunantwort, die zu einem lebensgefährlichen Zytokinsturm führen kann
- Endothelschädigung, die thromboembolische Komplikationen verursachen kann
Beschreibe den Ablauf der Immunreaktion
Typ I Interferone (IFN-a/-ß)
- gebildet als Antwort auf die Erkennung viraler oder bakterieller Nukleinsäure
- produziert von Makrophagen, pDCs, Lymphozyten, Fibro-blasten, Endothelzellen
- Aktivierung von NK-Zellen
- aktiviert umliegende virusinfizierte sowie nichtinfizierte Zellen > Hemmung Virusproteinsynthese und Abbau von Virus-RNA > vermehrte Bildung von MHC-I Molekülen und Proteasomen > infizierte Zellen leicht angreifbar durch CD8+ T-Zellen
Ablauf Immunreaktion, schwerer Verlauf:
schwerer Verlauf: Typ I Interferone gehemmt
- neutralisierender Autoantikörper (min. 10% der schwer Erkrankten)
- Virus entgeht Wahrnehmung durch PRRs (SARS-CoV-1, vermutlich auch SARS-CoV-2) > Methylierung und Guanosyl-Capping der viralen DNA > Tarnung als Wirts-RNA > Bildung von Membrankompartimenten, um dsRNA (entsteht temporär bei Replikation) abschirmen
- Timing elementar wichtig! IFN-I protektiv in der Frühphase, später pathologisch > therapeutisches Potenzial, wenn in der Frühphase verabreicht
Immunreaktion (Folie)
Beschreibe die Immunpathologie von SARS-CoV-2:
Übergang von milder zu schwerer Form mit systemischem Zytokinsturm
- starke Schädigung von Typ II Pneumozyten und Kapillarendothel durch Virus und Immunreaktion > Rekrutierung von Lymphozyten, Monozyten & Granulozyten > Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine & Chemokine (v.a. durch Monozyten) > Induktion proinflammatorischer Programme in Alveolar-makrophagen > Zytokine> Hyperflammationskaskade
- Umverteilung und Verbrauch von CD4+ & CD8+ T-Zellen > Lymphopenie
- ARDS (acute respiratory distress syndrome) > Lungenversagen > Beatmung
Lokale Immunpathologie von SARS-CoV-2:
Was sind die Autopsiebefunde nach einer Infektion mit COVID-19?
- diffuser Schaden an den Alveolen > Bildung hyaliner Membranen, Verdickung der Alveolarwände, Einwanderung von mononukleären Immunzellen und Makrophagen
- herdförmige kleinste Thromben in den Lungenkapillaren
- Nekrosen der Lymphknoten am Lungenhilus
- Lebervergrößerung mit Entzündungsfiltrat
- Atrophie der Milz
- vereinzelt: degenerierte Nervenzellen des Gehirns
Histopathologie COVID-19
- Fibrinballen in den Lungenbläschen mit einem Infiltrat aus T-Zellen und Plasmazellen
- Hyperplasie der Typ-II-Pneumozyten
- Blutgefäße der Lunge: > Endothelschädigung mit Ausbildung von Vakuolen im Zellplasma > Lockerung der Verbindungen zwischen den Endothelzellen -> Flüssigkeitsübertritt
- erhöhte Angiogenese, welche zur Lungenschädigung beiträgt
Welche Schäden an weiteren Organen entstehen durch COVID-19?
Herzmuskel:
indirekt:
- Entzündungsprodukte aus der Lunge
- mangelnde Sauerstoffversorgung
- erhöhte Kreislaufbelastung
direkt:
- mit dem Alter erhöhte Expression von ACE2 und TMPRSS2 in Herzmuskel- und anderen Zellen
- höhere Expression des IL-6 Rezeptors > Schädigung durch Viruseintritt und Entzündung
Riechepithel:
- direkt, höchste Konzentration von ACE-2 im gesamten Körper > Schädigung durch Viruseintritt und Zellzerstörung
Nierentubuli:
- direkt > Schädigung durch Viruseintritt über ACE-2 und Zellzerstörung
Therapie/Prophylaxe bei SARS-CoV 2
Virostatika: Remdesvir, (Hydroxy-)Chloroquin, Lopinavir/Ritonavir
Antikörper: Rekonvaleszentenplasma, monoklonale Antikörper: Bamlanivimab, Casirivimab/Imdevimab
Immunmodulatoren: Dexamethason, Tocilizumab, Anti-IL-6R-Ak, Interferon-ß
Impfung
Sonstige: Heparin, Vit. D
Therapieerfolge bei SARS-CoV-2
Remdesvir:
- verkürzte Genesungszeit bei sauerstoffpflichtigen Patienten
- kein Einfluss auf Sterblichkeit
Dexamethason:
- Reduktion der Sterberate bei Patienten an Beatmungsgeräten von 41%. auf 29%
- kein Einfluss auf Verlauf bei nicht sauerstoffpflichtigen Patienten
Heparin:
- geringere Sterblichkeit (prophylaktisch und therapeutisch)
Tocilizumab:
- 39-44% reduzierte Wahrscheinlichkeit einer Beatmungspflicht an Tag 14
- Einsatz bisher nur in klinischen Studien und Einzelfällen
Rekonvaleszentenplasma/monoklonale AK:
- Einsatz bisher nur in klinischen Studien und Einzelfällen
- mgl. sinnvoll in der Frühphase bei Pat. mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf
Impfstofftypen
Infektiöse Vakzinen:
- Attenuierte Lebendimpfstoffe
- Rekombinante organismische Impfstoffe
Nicht-infektiöse Vakzinen:
- Abgetötete Gesamtorganismus Vakzine (Totimpfstoff)
- Subunit-Vakzine
- DNA-Vakzine
- mRNA Vakzine
Attenuierte, abgeschwächte Lebendimpfstoffe:
Durch Vermehrung der Viren in Zellen wird auch die zelluläre Immunantwort angeregt
(Beispiele: Mumps, Masern, Röteln)
Entwicklung attenuierter Lebendimpftstoffe
Empirisch/ Erfahrungsbezogen:
• Anzucht auf heterologen Zellen
Kuhpockenvirus als Impfstoff beim Menschen war hier die erste Erfahrung.
• Anzucht bei niedrigerer Temperatur (z. B.: 25°C)
→ kälteadaptierte Varianten, die sich bei 37°C weniger gut vermehren Lebendimpfstoff gegen Influenza als Nasenspray
Wissensbasiert:
• Virulenzgene gentechnologisch entfernen, Antigene aber erhalten
Rekombinante organismische Vakzine
Beispiel: Harmloses Virus oder Bakterium werden als Träger genutzt:
immunogenes Antigen wird in den
Träger (zB. Kanarienpockenvirus)
kloniert
rekombinanter Träger wird injiziert
und exprimiert im Empfänger das
immunogene Zielantigen
Rekombinanter Träger wird von
APC des Empfängers aufgenommen und stimuliert effektiv das Immunsystem
Vorteil: kein Verstärker (Adjuvans) wird benötigt
Totimpfstoff und Subunit-Vakzine
Rekombinante Impfstoffe
DNA Vakzine
Die DNA des protektiven Antigens eines Pathogens wird in ein Plasmid kloniert
Das rekombinante Plasmid wird intradermal mit der Nadel appliziert
Das Plasmid transfiziert regionale Wirtzellen, einschließlich APCs
APCs exprimieren das Fremdprotein
APCs migrieren zum regionalen Lymphknoten und stimulieren Immunantwort gegen das Fremdprotein
DNA vs. mRNA Vakzine
RNA und DNA Vakzine: nicht-infektiös, nicht integrierend, Ei- und Zellfrei, schnelle Produktion, Stimulation angeborener sowie T- und B Zellantwort
DNA: stabiler, doch Nachteil: potentielle Integration ins Genom, geringere Immunogenität
AstraZeneca
BionTech Impfstoff
