Mukosale Immunantworten Flashcards
Was gehört alles zum mukosalen Immunsystem?
Zum mukosalen Immunsystem gehören alle lymphoiden Organe, assoziiert mit:
a) dem Urogenitaltrakt
b) dem Gastrointestinaltrakt
c) dem respiratorischen Trakt
Was gehört noch alles zum MALT?
= mucosa-associated lymphoid tissues
Dazu gehören:
a) GALT: Gut-associated lymphoid tissues
b) BALT: Bronchus-associated lymphoid tissues
c) UALT: Urethral-associated lymphoid tissues
Darmpathogene und Krankheiten beim Menschen
Mukosale Infektionen: weltweit größtes Gesundheitsproblem
Respiratorische Infektionen hervorgerufen durch: >Bakterien: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Bortella pertussis >Viren: Influenza, Syncytial Virus
Durchfallerkrankungen hervorgerufen durch: >Bakterien: Cholera vibrio; Viren: Rotaviren
Erkrankungen, hervorgerufen durch: Protozoen und Helminthen:
Beschreibe das Darm-assoziierte lymphatische Gewebe (GALT)
Intestinale Mukosa:
- bedeckt mit Epithelzellen (permanent neu produziert aus Stammzelle in Krypte)
- Funktion: Nahrungsabsorption
GALT
Lamina propria:
- Gewebe unterhalb der Epithelschicht
Peyersche Platten:
- lymphatisches Gewebe in Submukosa
Drainierende Lymphknoten: mesenteriale Lymphknoten
Lymphozyten im GALT: verteilt im Gewebe: Lamina Propria Lymphozyten, intraepitheliale Lymphozyt; organisiert in Peyersche Platten: T- und B Zell Areale
Nenne die Charakteristika des mukosalen Immunsystems
Besonderheiten:
- Interaktion EC/Lymphgewebe
- spezifische Mechanismen der Ag Aufnahme
- besondere Effektor und regulatorische Antworten
Beschreibe die Peyerschen Platten und M-Zellen
Peyersche Platten: lymphatisches Gewebe in Submukosa der Darmwand
- PP beinhalten: B Zell Areale (GC) und T Zell Areale (TDA)
- Schicht dazwischen: subepithelialer Dom mit dendritischen Zellen
- Oberfläche bedeckt mit Epithelschicht
Epithelschicht auf Peyerschen Platten enthält M Zellen:
- sekretieren keine Enzyme, kein Mukos, haben keine Glykokalyx
- sind direkt Mikroorganismen/Partikeln des Darmlumens ausgesetzt
- über M Zellen wird Ag in PP aufgenommen
Beschreibe die Ag Aufnahme und Transport durch M Zellen
M Zellen formen “Taschen” innerhalb der Epithelschicht
- nehmen Ag aus Darmlumen auf durch Endozytose/Phagozytose
- Transportieren Ag durch die Zellen mit Hilfe von Vesikeln
- “Tasche” an basaler Seite umschließt Lymphozyten und DC, die Ag verarbeiten und präsentieren
Epithelzellen: blau; einige Epithelzellen formen M Zellen mit “Taschen”
T Zellen: rot, B Zellen: grün > Ansammlung von T und B Zellen v.a. nahe Taschen der M Zellen lokalisiert
Beschreibe die Ausstattung der Epithelschicht vs. Lamina Propria
LP: heterogen > IgA-produzierende Plasmazellen, dendritische Zellen, Makrophagen, Mastzellen, vorallem CD4 T Zellen; exprimieren: alpha4ß7 und Chemokinrezeptor CCR9: Migration vom Blut ins Darmgewebe
Epithelschicht: > vorallem CD8 T Zellen, exprimieren CCR9 und Integrin alphaEß7, dass an E-Cadherin auf Epithelzellen bindet
Wie funktioniert die Prägung naiver T Zellen und die Rückkehr von Effektor T Zellen ins Darmgewebe?
- Naive T Zellen aus den endothelialen Blutgefäßen (HEV) gelangen über die Rezeptoren CCR7 und L-Selektin in die PP
- In den PP werden T Zellen aktiviert über DC die Ag darbieten, dass über M Zellen transportiert wurde. > sie verlieren den Marker L-Selektin und exprimieren CCR9
- Geprägte T Zellen verlassen den Darm über drainierende Lymphbahnen und zirkulieren im Blut
- T Zellen, die alpha4ß7 Integrin und CCR9 exprimieren, migrieren bevorzugt in die LP und ins Dünndarmepithel
Beschreibe die molekulare Kontrolle der Darm-spezifischen Lymphozyten Migration:
- in MLN geprägte T/B Zellen zirkulieren als Effektorzellen im Blut
- Effektorzellen exprimieren alpha4ß7, welches an MAdCAM-1 des Endothels bindet und Migration in die LP ermöglicht > CCR9-CCL25 Interaktion induziert Wanderung in den Dünndarm > CCR10-CCL28 interaktion induziert Wanderung ins Kolon
- CD8+ T Lymphozyten werden im Darmepithel gehalten durch Expression: alphaEß7, das an E-Cadherin auf Epithelzellen bindet
Beschreibe die Antigen Erkennung durch APCs:
Dendritische Zellen und/oder Makrophagen:
sind in der Lage mit Zellausläufern Antigene aus dem Darmlumen aufzunehmen ohne die Zellintegrität zu stören
Wo sind die Intraepitheliale Lymphozyten (IELs) lokalisiert ?
- IEL sind im Darmepithel lokalisiert
- IELs sind vorallem CD8+ Zellen (braun gefärbt im Dünndarmepithel)
- IELs liegen zwischen den Epithelzellen (EC) auf der Basalmembran (BM), welches die LP vom Epithel trennt
Effektorfunktion der IELs (CD8aß T Zellen , Fremdantigen über MHCI)
- CD8aß T Zellen erkennen Fremdantigen über MHCI auf infizierter Zelle
- IELs entlassen Perforin und Granzym und töten infizierte Zelle
- Apoptosis kann zudem über Fas/FasL Interaktion induziert werden
Effektorfunktion der IELS (CD8aa T Zellen erkennen MIC über NKG2D Rez.)
- durch Stress oder Infektion (z.B. Giardien) regulieren EC nicht MHCI sondern MIC-A / MIC-B hoch und produzieren IL-15
- IL-15 aktiviert benachbarte IELs (CD8aa T Zellen)
- CD8aa T Zellen erkennen MIC über NKG2D Rezeptor und entlassen Granzym/Perforin
Humorale Immunantwort; IgA
- IgA wird von Plasmazellen in der LP produziert
- IgA Dimer, gekoppelt über J Kette, bindet an den polymerischen Ig Rezeptor (plgR) auf der EC
- der Komplex wird in Vesikeln vom basolateralen zur apikalen Seite der EC transportiert
- plgR wird zum Teil abgespalten und sekretorisches IgA entlassen
- Zuckerkomponenten des IgA binden an Mucin und halten IgA auf Epitheloberfläche
Beschreibe die IgA Freisetzung durch Leber-Gallenweg
- bei Ratten, Kaninchen, Hühnern
Bei einigen Spezies wird IgA Transport über die Leber ergänzt
- ein Überschuss an in Darmwand produziertem IgA wird in der Pfortader aufgenommen, die das IgA von der LP zur Leber leiten
- Leberzellen exprimieren poly-Ig-R und transportieren IgA durch die Gefäßwände in die Gallenkanälchen
- diese münden in gemeinsamen Gallengang, der im oberen Dünndarm entleert wird und dort IgA freisetzt
Nenne die Funktionen des sekretorischen IgAs und die Rolle von sekretorischem IgA
IgA Funktionen:
- Bindung und Neutralisierung von Pathogenen/Toxinen auf > a) Darmoberfläche, b) in Endosomen
- Export von Toxinen und Pathogenen aus LP durch sekretiertes IgA
Rolle von sekretorischem IGA:
- Lösliches sIgA bindet nach Freisetzung an luminale Bakterien
- sIgA bindet Kolitis-induzierende Bakterien
- Invasive Bakterien werden von sIgA kontrolliert
Beschreibe die Rolle von Epithelzellen in der Immunantwort gegen Pathogene:
- Epithelzellen exprimieren PAMP-Rezeptoren
- Bakterien werden über TLRs auf Epithelzelloberfläche oder auf intrazellulären Vesikeln erkannt
- Bakterien, die direkt ins Cytoplasma eindringen werden über NOD Rezeptoren erkannt
TLRs und NODs aktivieren NFkB Signalwege der EC und führen zur Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und Chemokine:
- CXCL8, CXCL1, CCL1, CCL2 aktivieren Neutrophile und Makrophagen
- CCL20 und ß-Defensin aktivieren dendritische Zellen
- IL-1, IL-6 aktivieren Makrophagen
Beschreibe die Immunantwort gegen Salmonella Infektion:
Salmonella Typhimurium, Verursacher von Lebensmittelvergiftungen, invadiert Wirtsgewebe mittels:
a) Infektion von M Zellen , die in Apoptosis gehen. Nachfolgend werden Makrophagen und Epithelzellen infiziert. ECs exprimieren TLR5, welches Flagellin der Salmonellen Flagellen erkennt und über NFkB proinflammatorische Wirkung hat
b) Infektion von Epithelzellen durch Adhäsion der Fimbrien
c) Infektion von DC die Ag om Darmlumen detektieren
Wirtsimmunantwort:
- Chemokine/Zytokine produziert von MO rekrutieren und aktivieren Neutrophile
- mit bakteriellem Antigen-beladene DCs wandern zu den MLN und induzieren adaptive Immunantwort
Immunantwort gegen Shigella
Shigella, bakterieller Erreger der Ruhr:
- invadiert M Zellen und infiziert Epithelzellen von basaler Oberfläche
- Shigella LPS bindet an den NOD1 Gefahrenrezeptor und aktiviert NFkB
- aktivierte Epithelzellen sekretieren u.a. CXCL8 und rekrutieren Neutrophile, welche die Bakterien abtöten
Immunpriming vs. Toleranzinduktion
Unterschiedliche Immunantwort je nach Antigen Stimulus:
Pathogen vs harmloses Antigen
- kein Gefahrensignal
- keine Entzündung durch Invasion
Fazit: Orale Toleranz
Beschriebe wie mukosale DCs die Toleranz und Immunität induzieren:
A) Kommensale Bakterien inhibieren Reifung von DC
- DCs produzieren TGFß, TSLP, PGE2 und schwache kostimulatorische Signale
- DCs transportieren Ag der kommenalen und Nahrungs-Ag zu MLNs
- diese unreifen, ruhenden DC induzieren Tregs die zum Darm rezirkulieren
B) Invasive Bakterien aktivieren Reifung der DC
- Aktivierte DCs produzieren starke kostimulatorische Signale und proinflammatorischer Zytokine
- dies führt zur Differenzierung von Th1 und Th2 Effektorzellen
Beschreibe die Antiobiotikatherapie und die Pathogenkolonisierung
- kommensale Bakterien kolonisieren das Kolon
- Antibiotikabehandlung tötet viele kommensale Bakterien ab
- die entstandene Nische nutzen pathogene Bakterien und vermehren sich
- Pathogene, z.B. (Clostridium difficile) produzieren Toxine, zerstören Darmgewebe
- Neutrophile und andere Zellen werden aktiviert: Durchfall, Kolitis
