Zellen des unspezifischen Immunsystems Flashcards
1
Q
Gib einen Überblick über Blutzellen
A
- Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten
- Leukozyten lassen sich unterteilen in myeloide Zellen (Granulozyten, dentritische Zellen, Makrophagen, Mastzellen) und Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen, NK-Zellen)
- Leukozyten des angeborenen Immunsystems: Granulozyten, DC, Makrophagen, Mastzellen, NK-Zellen
- Leukozyten des erworbenen Immunsystems: B- und T-Zellen
2
Q
Entstehung Blutzellen
A
3
Q
Wie viele Leukozyten sind im Blut vorhanden
A
- 4000-10000 Leukozyten/ mikroliter Blut (vgl.: Erythrozyten 4,5-5.5 Mio.; Thrombozyten: 300000) > Schwein bspw. ca. 20000 pro mikroliter Blut
- < 4000 = Leukopenie
- > 10000 = Leukozytose
- prozentuale Leukozytenverteilung des Menschen: 7-10% Monozyten, 60-70% Granulozyten, 30% Lymphozyten
4
Q
Leukozytenkurve nach Infektion
A
5
Q
Beschreibe die Adhäsion und die Diapedese von Zellen
A
Leukozyten verlassen das Blut & wandern zum Infektionsherd:
- zunächst wird eine schwache Bindung eingegangen; wo es zur rollenden Adhäsion der Zellen und einer Wechselwirkung zwischen Selektin mit Ligand
- danach folgt die feste Bindung durch Interaktion von Integrin (LFA) mit Ligand (ICAM)
- darauf folgt die Diapedese zwischen den Endothelzellen, also der Durchtritt von Leukozyten durch die Membran
- Wanderung entlang eines Gradienten von Lockstoffen (Chemokine)
6
Q
Wanderung zum Entzündungsort
A
7
Q
In welche zwei Kategorien können die Phagozyten unterteilt werden und was ist ihre Gemeinsamkeit?
A
- Kategorie 1: Makrophagen (mononukleär)
- Kategorie 2: Granulozyten (polymorphnukleär)
Gemeinsamkeit:
Fähigkeit zur Phagozytose als unspezifische Abwehrreaktion
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Q
Nenne die Aufgaben der Phagozyten
A
- Erkennung typ. bakterieller Oberflächenstrukturen durch PRRs
- Erkennung opsonierter Partikel (= durch bestimmte Bindungspartner markiert)
- Phagozytose und Abtötung von Pathogenen in Phagolysosom
- Makrophagen und dendritische Zellen als Antigen präsentierende Zelle (nicht jedoch der Granulozyt)
- Botenstoff-Sekretion, Inflammationszytokine (z.B. IL-1, IL-6, TNFa von Makrophagen)
- Eliminierung zirkulierender Immunkomplexe
9
Q
genaue Beschreibung der Aufgaben von Phagozyten am Beispiel der Makrophagen
A
- Fremdkörpererkennung (PRRs, AK/Komplement/Lektin) & Adhäsion
- Phagozytose
- Abtötung und Verdau: Fusion von Phagosom mit Lysosom > Phagolysosom
- Freisetzung Botenstoffe (Zytokine, Chemokine)
10
Q
Bakterizide Moleküle der Phagozyten: nach Pathogenaufnahme produziert
A
11
Q
Phagosomenreifung
A
12
Q
Makrophagen + spezialisierte Makrophagen
A
- entstehen aus Monozyten
- haben einen ungelappten Kern
- Monozyt im Blut > Makrophage im Gewebe
- ruhende Makrophagen immobil; wenn sie aktiviert werden, sind sie mobil (amöboides Wandern zu Entzündung) + Produktion von Effektormolekülen (Zytokine und Chemokine)
- Umbauen von Geweben, Reparatur, Narbenbildung
Lunge: Alveolare Makrophagen, Phagozytose
ZNS: Mikrogliazellen, tragen zur Plastizität der Synapsen bei, entstehen embryonal im Dottersack, wandern dann ins Nervengewebe ein; Funktion: Phagozytose von Neuronenresten und Antigenpräsentation
Knochen: Osteoklasten, Knochenresorption
Leber: Kupffersche Sternzellen, Eliminierung von Pathogenen, in Endothelien der Lebergefäße
13
Q
Makrophagen, Rezeptoren + Funktionsweise
A
- viele PRR, Komplement- u. IgG-Rezeptoren > Erkennung pathogener Strukturen, opsonierter Fremdkörper
2 Funktionsweisen:
- Phagozytose und Verdau
- Abtötung von Pathogenen durch Abgabe tox. Substanzen nach außen (= Zytotoxizität)
- Peptide aufgenommener Pathogene werden an der Oberfläche für T-Zellen präsentiert > Antigenpräsentierende Zelle
- Zytokinproduktion
- Langlebig (2-6 Monate)
14
Q
Zentrale Makrophagenbedeutung im Immunsystem
A
15
Q
Erkläre die Phagozytose
A
Phagozytose = Partikel, wie Bakterien, apoptotische Zellen werden aufgenommen und in Vesikel (Phagosomen) eingeschlossen
- Phagosom fusioniert mit Lysosom > Ansäuerung > tox. Sauerstoffprodukte > Enzyme > Antimikrobielle Peptide
- Degradierung des phagozytierten Materials bei pH 4-5 (nach 60 min)
- Phagozytose wird verstärkt durch: > Opsonierung der Partikel mit Antikörpern (Rezeptor-vermittelte Phagozytose) > Aktivierung der Makrophagen durch “Gefahren-Signale” wie Lipopolysaccharide, bspw. auf gramnegativen Bakterien
16
Q
Abtötung von Pathogenen in Phagolysosomen
A
Verschmelzung Phagosom-Lysosom
4 Mechanismen gleichzeitig:
- Ansäuerung (pH 3,5-4)
- Tox. Sauerstoffprodukte (Respiratory Burst): Freisetzung NO u. hochreaktive Sauerstoffspezies
- lytische Enzyme (Lysozym), antimikrobielle Peptide (Defensine)
- Kompetitoren (z.B. Laktoferrin) konkurrieren um Eisen (die meisten Bakterien benötigen Eisen)
(Respiratory Burst auch nach außen hin möglich (gerichtet gegen größere Parasiten)
17
Q
Nenne die verschiedenen Aktivierungszustände von Makrophagen
A
- Klassisch aktivierter Makrophage: entzündungsfördernd
- Alternativ aktivierter Makrophage: Gewebe-Reparatur; Abwehr gegen Würmer
- Regulatorischer Makrophage: entzündungshemmend
18
Q
Tox. Produkte: NO-Synthese
A
es existieren 3 Isoformen der NO-Synthase:
- iNOS: induzierbare NOS > antimikrobielle Aktivität > cytotoxische Aktivität; Tumorzellabtötung, Gewebszerstörung > immunregulative Funktionen; Immunsuppression, Apoptose, Zytokinregulation
–> in Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen
–> produziert große Mengen an NO, nachdem die Zelle durch Cytokine aktiviert wurde (v.a. IFNy, TFNa)
- eNOS: endotheliale konstitutive NOS > Vasodilatation (Gefäßerweiterung) > Hemmung der Zelladhäsion
- ncNOS: neuronale konstitutive NOS > Neurotransmission > Neuroprotektion > Neurotoxizität
–> produzieren geringe Mengen an NO für physiologische Zwecke
19
Q
Aktivierung der iNOS
A
- iNOs kann durch Zugabe von IFN-y und TNFa aktiviert werden
20
Q
Dendritische Zellen und deren Reifung
A
= effiziente Ag-Aufnahmen, -Prozessierung u. -Präsentation > =beste APZ (antigenpräsentierende Zelle)
> initiiert primäre T-Zell-Antwort (Zytokine, Ag-Präsentation)
- besitzen verzweigte Zytoplasma-Ausläufer, in Blut und Gewebe
Reifung dendritischer Zellen:
- unreife DC besiedeln periphere Gewebe, treffen auf Pathogene und werden durch PAMP aktiviert; DCs sind phagozytotisch sehr aktiv
- TLR-Signal mit Chemokin-Signal (CCR7) aktiviert die intrazelluläre Prozessierung des Pathogen im Phagosom und Reifung der DC in Lymphgefäßen
- Migration der DC in drainierenden Lymphknoten
- weitere Reifungssignale führen zur Expression von MHC und kostimulatorischen Molekülen (B7) und Adhäsionsmolekülen (DC-SIGN)
- reife dendritische Zelle in T Zell Priming Zone des LK, keine Phagozytose mehr nur noch Präsentation von Ag
21
Q
Nenne dendritische Zellen in der Haut
A
Langerhans-Zellen, v.a in der Epidermis
Funktion: Antigenaufnahme in der Haut und Wanderung zum drainierenden LK zur Antigenpräsentation
- sind unreife DC in der Haut
- nehmen Ag auf und wandern zu LK
- Reifung der DC: keine weitere Ag-Aufnahme
- dann Expression ko-stimulatorischer Moleküle
- Priming von CD4 und CD8 T-Zellen im LK
- bei einigen Virusinfektionen (wie Herpes simplex) übertragen DC Ag auf im LK befindliche DC
22
Q
Granulozyten
A
- polymorpher (stark gelappter) Kern
- beinhalten Granula mit Effektormolekülen gegen Bakt. u. Parasiten
- 3 Funktionsweisen > Phagozytose und Verdau > Exozytose von Granula > Freisetzung von Mediatoren
- kaum im gesunden Gewebe, bei Infektion austritt vom Blut ins Gewebe mittels Diapedese
23
Q
Neutrophile Granulozyten
A
- Phagozytose
- Großteil der Leukozyten, primäre Abwehrzelle des angeborenen IS
- in Granula: Effektormoleküle (z.B. Proteasen) & Entzündungsregulationsfaktoren (z.B. Prostaglandine)
- besitzen Fc-, Komplement-, Lektin-Rezeptoren
- kurzlebig (1-2d) > Tod nach Phagozytose (Eiter)
24
Q
Antimikrobielle Strategien von Neutrophilen
A
- Phagozytose: geringe Schädigung des Wirtsgewebes
- Degranulation: Schädigung benachbarter Zellen und Gewebe
- NETs: minimale Wirtsschädigung, großes Bindungsareal, Einfangen von Bakterien und größeren Partikeln, Zelltod
25
Beschreibe NETs
= Neutrophil extracellular traps, enthalten:
- Histone (antibakteriell) und
- Proteasen, die wichtige bakterielle Proteine spalten
Fangnetze neutrophiler Granulozyten:
1. **Entlassen von Elastase u. DNA-Histon-Komplexen, Proteasen**
2. **Fangen** damit extrazellulär Bakterien
3. Abtötung
26
Beschreibe den NETosis pathway
A. **Rezeptorstimulation** von Neutrophilen
B. Adhäsion an Substrat und **Mobilisierung der Granulainhalte**
C. Durch **Granulakomponenten werden Histone im Nukleus prozessiert** und intrazelluläre Membranen aufgelöst
D. Zellmembran platzt auf und **Gemisch aus Cytoplasma und Nukleoplasma** wird ausgeworfen und **bildet NETs**
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Mechanismen der NET Entstehung
A: Bakteriell stimulierte Neutrophile zeigen Dekondensation der Nukleus gefolgt von Apoptosis und Netzbildung; Dauer dieses Prozesses: 2-3 h
B: LPS vermittelte Aktivierung von Blutplättchen führt zu NET Bildung in 10 Minuten
C: Nach LPS Stimulation entlassen Eosinophile ihre mitochondriale DNA und bilden NET-ähnliche extrazelluläre Fallen
28
Neutrophilen Rekrutierung zur Entzündung
1. In Entzündungsnähe werden **zirkulierende Neutrophile vom aktivierten Endothel über Selektine festgehalten**
2. **Selektin-induziertes Rollen** entlang eines Chemokingradienten
3. **Integrin-induzierte feste Bindung ans Endothel und Diapedese**
4. **Am Entzündungsort: Entlassung von Cytokinen** zur Rekrutierung weiterer Zellen, **Phagozytose, Degranulation und NET Bildung (Zelltod)**
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Bakterielle Strategien zur NET Evasion
a) Wasserstoffperoxid ist ein wichtiges Sauerstoffradikal der Neutrophilen und induziert NET Bildung \> bakterielle Katalase verstoffwechselt Wasserstoffperoxid und supprimiert NET Bildung
b) Bakterielle Nukleasen, wie DNAsen verdauen NETs und setzen Bakterien frei
c) Bakterielle Zellwand verhindert NET Bindung und Bakterienfang
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Nenne Primäre Immundefizienzen, die im Zusammenhang mit neutrophilen Granulozyten stehen
**"Gray Collie Syndrom/ Zyklische Neutropenie":**
* Genmutation, autosomal-rezessiv, beeinträchtigte Neutrophilenfunktion (myeloidale Stammzelle in Funktion gestört)
**"Trapped neutrophil syndrome"** des Border Collie
* Genmutation, autosomal-rezessiv, **Neutropenie** (Mangel an Neutrophilen)
* Auswanderung der Neutrophilen aus dem Knochenmark funktioniert nicht
**"Leukozyten-Adhäsionseffekt" im Hund und Rind (CLAD)**
* Genmutation (CD18), Migrationsdefekt
* Irish-Setter, aber auch andere Rassen
* im Blut sind die Granulozyten vorhanden
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Eosinophile Granulozyten
* in Granula: Kristalle mit Eosinophil Cationic Protein, Major Basic Protein, Proteasen, Peroxidasen, Katalasen
* angelockt durch **Eotaxin**
* Aktivierung durch Ag-gebundenes IgE
* **Effektorzelle gegen parasitische Würmer**
* **Bei Parasitenbefall bis zu 50% der Leukozyten!** , können Würmer direkt abtöten
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Basophile Granulozyten
* in Granula: Histamin (Permeabilität Gefäße/Gewebe), Heparin, Proteasen, Hydrolasen \> Sekretion
* IgE-, Fc- u. Komplement-Faktoren
* allergische Sofortreaktion
* Entzündungsreaktionen
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Mastzellen
* morphologische Ähnlichkeit mit Basophilen
* groß, extrem viel basophile Granula (Histamin, Heparin) \> Sekretion
* im lockeren Bindegewebe und Schleimhaut (besonders nahe Blutgefäßen)
* IgE-, Fc-, Komplement-Rezeptoren
* **Effektorzelle gegen parasitische Würmer**
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Beschreibe die IgE-Aktivierung bei Basophilen und Mastzellen
* **hochaffiner IgE-Rezeptor** auf Oberfläche (FceRI)
* Großteil des löslichen IgE ist damit zellgebunden
* **Quervernetzung der Rezeptoren durch multivalente Antigene** \> Freisetzung Mediatoren: Histamin, Prostaglandin und TNFa
* Einleitung lokaler Entzündungsreaktion
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Natürliche Killerzellen
= Abtöten von Tumorzellen u. virusinfizierten Zellen
Erkennung
1. auf Grund von Mangel an MHC I-Molekülen
2. Antikörper
* normale Zellen präsentieren über MHC Selbststrukturen. \> T-Zellen haben Kontrollmöglichkeit
* Tumor oder Virus kann dies unterdrücken \> NK tötet
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Mechanismen der NK-Zellen
1. Mechanismus: **Gleichgewicht aus aktivierenden und inhibitorischen Signalen!**
* NK-Zellen haben versch. Aktivierungsrezeptor
* **Inhibitorischer Rezeptor:** aktiv, bei genügend MHC \> NK-Zelle tötet nicht
* **Aktivierender Rezeptor:** fehlende oder veränderte MHC-I-Moleküle können kein neg. Signal auslösen. \> NK-Zelle wird durch Signal von aktivierendem Rezeptor stimuliert
2. Mechanismus: **antikörperabhängige Cytotoxizität**
* Fcy RIII-Rezeptor (CD16) \> aktiv, wenn AK ein Fremdantigen auf infizierte Zelle gebunden hat
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Wie funktioniert das mit dem Perforin und Granzym B durch NK-Zellen?
1. **Perforine** polymerisieren enzymatisch (Ca2+) in Membran zu Poren
2. Poren selbst bewirken Lyse & Protease **Granzym B** dringt durch Pore ein \> Apoptose
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Vergleich: Effektorzellen des angeb. IS
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