Zellen des unspezifischen Immunsystems Flashcards
Gib einen Überblick über Blutzellen
- Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten
- Leukozyten lassen sich unterteilen in myeloide Zellen (Granulozyten, dentritische Zellen, Makrophagen, Mastzellen) und Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen, NK-Zellen)
- Leukozyten des angeborenen Immunsystems: Granulozyten, DC, Makrophagen, Mastzellen, NK-Zellen
- Leukozyten des erworbenen Immunsystems: B- und T-Zellen
Entstehung Blutzellen
Wie viele Leukozyten sind im Blut vorhanden
- 4000-10000 Leukozyten/ mikroliter Blut (vgl.: Erythrozyten 4,5-5.5 Mio.; Thrombozyten: 300000) > Schwein bspw. ca. 20000 pro mikroliter Blut
- < 4000 = Leukopenie
- > 10000 = Leukozytose
- prozentuale Leukozytenverteilung des Menschen: 7-10% Monozyten, 60-70% Granulozyten, 30% Lymphozyten
Leukozytenkurve nach Infektion
Beschreibe die Adhäsion und die Diapedese von Zellen
Leukozyten verlassen das Blut & wandern zum Infektionsherd:
- zunächst wird eine schwache Bindung eingegangen; wo es zur rollenden Adhäsion der Zellen und einer Wechselwirkung zwischen Selektin mit Ligand
- danach folgt die feste Bindung durch Interaktion von Integrin (LFA) mit Ligand (ICAM)
- darauf folgt die Diapedese zwischen den Endothelzellen, also der Durchtritt von Leukozyten durch die Membran
- Wanderung entlang eines Gradienten von Lockstoffen (Chemokine)
Wanderung zum Entzündungsort
In welche zwei Kategorien können die Phagozyten unterteilt werden und was ist ihre Gemeinsamkeit?
- Kategorie 1: Makrophagen (mononukleär)
- Kategorie 2: Granulozyten (polymorphnukleär)
Gemeinsamkeit:
Fähigkeit zur Phagozytose als unspezifische Abwehrreaktion
Nenne die Aufgaben der Phagozyten
- Erkennung typ. bakterieller Oberflächenstrukturen durch PRRs
- Erkennung opsonierter Partikel (= durch bestimmte Bindungspartner markiert)
- Phagozytose und Abtötung von Pathogenen in Phagolysosom
- Makrophagen und dendritische Zellen als Antigen präsentierende Zelle (nicht jedoch der Granulozyt)
- Botenstoff-Sekretion, Inflammationszytokine (z.B. IL-1, IL-6, TNFa von Makrophagen)
- Eliminierung zirkulierender Immunkomplexe
genaue Beschreibung der Aufgaben von Phagozyten am Beispiel der Makrophagen
- Fremdkörpererkennung (PRRs, AK/Komplement/Lektin) & Adhäsion
- Phagozytose
- Abtötung und Verdau: Fusion von Phagosom mit Lysosom > Phagolysosom
- Freisetzung Botenstoffe (Zytokine, Chemokine)
Bakterizide Moleküle der Phagozyten: nach Pathogenaufnahme produziert
Phagosomenreifung
Makrophagen + spezialisierte Makrophagen
- entstehen aus Monozyten
- haben einen ungelappten Kern
- Monozyt im Blut > Makrophage im Gewebe
- ruhende Makrophagen immobil; wenn sie aktiviert werden, sind sie mobil (amöboides Wandern zu Entzündung) + Produktion von Effektormolekülen (Zytokine und Chemokine)
- Umbauen von Geweben, Reparatur, Narbenbildung
Lunge: Alveolare Makrophagen, Phagozytose
ZNS: Mikrogliazellen, tragen zur Plastizität der Synapsen bei, entstehen embryonal im Dottersack, wandern dann ins Nervengewebe ein; Funktion: Phagozytose von Neuronenresten und Antigenpräsentation
Knochen: Osteoklasten, Knochenresorption
Leber: Kupffersche Sternzellen, Eliminierung von Pathogenen, in Endothelien der Lebergefäße
Makrophagen, Rezeptoren + Funktionsweise
- viele PRR, Komplement- u. IgG-Rezeptoren > Erkennung pathogener Strukturen, opsonierter Fremdkörper
2 Funktionsweisen:
- Phagozytose und Verdau
- Abtötung von Pathogenen durch Abgabe tox. Substanzen nach außen (= Zytotoxizität)
- Peptide aufgenommener Pathogene werden an der Oberfläche für T-Zellen präsentiert > Antigenpräsentierende Zelle
- Zytokinproduktion
- Langlebig (2-6 Monate)
Zentrale Makrophagenbedeutung im Immunsystem
Erkläre die Phagozytose
Phagozytose = Partikel, wie Bakterien, apoptotische Zellen werden aufgenommen und in Vesikel (Phagosomen) eingeschlossen
- Phagosom fusioniert mit Lysosom > Ansäuerung > tox. Sauerstoffprodukte > Enzyme > Antimikrobielle Peptide
- Degradierung des phagozytierten Materials bei pH 4-5 (nach 60 min)
- Phagozytose wird verstärkt durch: > Opsonierung der Partikel mit Antikörpern (Rezeptor-vermittelte Phagozytose) > Aktivierung der Makrophagen durch “Gefahren-Signale” wie Lipopolysaccharide, bspw. auf gramnegativen Bakterien
Abtötung von Pathogenen in Phagolysosomen
Verschmelzung Phagosom-Lysosom
4 Mechanismen gleichzeitig:
- Ansäuerung (pH 3,5-4)
- Tox. Sauerstoffprodukte (Respiratory Burst): Freisetzung NO u. hochreaktive Sauerstoffspezies
- lytische Enzyme (Lysozym), antimikrobielle Peptide (Defensine)
- Kompetitoren (z.B. Laktoferrin) konkurrieren um Eisen (die meisten Bakterien benötigen Eisen)
(Respiratory Burst auch nach außen hin möglich (gerichtet gegen größere Parasiten)
Nenne die verschiedenen Aktivierungszustände von Makrophagen
- Klassisch aktivierter Makrophage: entzündungsfördernd
- Alternativ aktivierter Makrophage: Gewebe-Reparatur; Abwehr gegen Würmer
- Regulatorischer Makrophage: entzündungshemmend
Tox. Produkte: NO-Synthese
es existieren 3 Isoformen der NO-Synthase:
- iNOS: induzierbare NOS > antimikrobielle Aktivität > cytotoxische Aktivität; Tumorzellabtötung, Gewebszerstörung > immunregulative Funktionen; Immunsuppression, Apoptose, Zytokinregulation
–> in Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen
–> produziert große Mengen an NO, nachdem die Zelle durch Cytokine aktiviert wurde (v.a. IFNy, TFNa)
- eNOS: endotheliale konstitutive NOS > Vasodilatation (Gefäßerweiterung) > Hemmung der Zelladhäsion
- ncNOS: neuronale konstitutive NOS > Neurotransmission > Neuroprotektion > Neurotoxizität
–> produzieren geringe Mengen an NO für physiologische Zwecke
Aktivierung der iNOS
- iNOs kann durch Zugabe von IFN-y und TNFa aktiviert werden
Dendritische Zellen und deren Reifung
= effiziente Ag-Aufnahmen, -Prozessierung u. -Präsentation > =beste APZ (antigenpräsentierende Zelle)
> initiiert primäre T-Zell-Antwort (Zytokine, Ag-Präsentation)
- besitzen verzweigte Zytoplasma-Ausläufer, in Blut und Gewebe
Reifung dendritischer Zellen:
- unreife DC besiedeln periphere Gewebe, treffen auf Pathogene und werden durch PAMP aktiviert; DCs sind phagozytotisch sehr aktiv
- TLR-Signal mit Chemokin-Signal (CCR7) aktiviert die intrazelluläre Prozessierung des Pathogen im Phagosom und Reifung der DC in Lymphgefäßen
- Migration der DC in drainierenden Lymphknoten
- weitere Reifungssignale führen zur Expression von MHC und kostimulatorischen Molekülen (B7) und Adhäsionsmolekülen (DC-SIGN)
- reife dendritische Zelle in T Zell Priming Zone des LK, keine Phagozytose mehr nur noch Präsentation von Ag
Nenne dendritische Zellen in der Haut
Langerhans-Zellen, v.a in der Epidermis
Funktion: Antigenaufnahme in der Haut und Wanderung zum drainierenden LK zur Antigenpräsentation
- sind unreife DC in der Haut
- nehmen Ag auf und wandern zu LK
- Reifung der DC: keine weitere Ag-Aufnahme
- dann Expression ko-stimulatorischer Moleküle
- Priming von CD4 und CD8 T-Zellen im LK
- bei einigen Virusinfektionen (wie Herpes simplex) übertragen DC Ag auf im LK befindliche DC
Granulozyten
- polymorpher (stark gelappter) Kern
- beinhalten Granula mit Effektormolekülen gegen Bakt. u. Parasiten
- 3 Funktionsweisen > Phagozytose und Verdau > Exozytose von Granula > Freisetzung von Mediatoren
- kaum im gesunden Gewebe, bei Infektion austritt vom Blut ins Gewebe mittels Diapedese
Neutrophile Granulozyten
- Phagozytose
- Großteil der Leukozyten, primäre Abwehrzelle des angeborenen IS
- in Granula: Effektormoleküle (z.B. Proteasen) & Entzündungsregulationsfaktoren (z.B. Prostaglandine)
- besitzen Fc-, Komplement-, Lektin-Rezeptoren
- kurzlebig (1-2d) > Tod nach Phagozytose (Eiter)
Antimikrobielle Strategien von Neutrophilen
- Phagozytose: geringe Schädigung des Wirtsgewebes
- Degranulation: Schädigung benachbarter Zellen und Gewebe
- NETs: minimale Wirtsschädigung, großes Bindungsareal, Einfangen von Bakterien und größeren Partikeln, Zelltod
Beschreibe NETs
= Neutrophil extracellular traps, enthalten:
- Histone (antibakteriell) und
- Proteasen, die wichtige bakterielle Proteine spalten
Fangnetze neutrophiler Granulozyten:
- Entlassen von Elastase u. DNA-Histon-Komplexen, Proteasen
- Fangen damit extrazellulär Bakterien
- Abtötung
Beschreibe den NETosis pathway
A. Rezeptorstimulation von Neutrophilen
B. Adhäsion an Substrat und Mobilisierung der Granulainhalte
C. Durch Granulakomponenten werden Histone im Nukleus prozessiert und intrazelluläre Membranen aufgelöst
D. Zellmembran platzt auf und Gemisch aus Cytoplasma und Nukleoplasma wird ausgeworfen und bildet NETs
Mechanismen der NET Entstehung
A: Bakteriell stimulierte Neutrophile zeigen Dekondensation der Nukleus gefolgt von Apoptosis und Netzbildung; Dauer dieses Prozesses: 2-3 h
B: LPS vermittelte Aktivierung von Blutplättchen führt zu NET Bildung in 10 Minuten
C: Nach LPS Stimulation entlassen Eosinophile ihre mitochondriale DNA und bilden NET-ähnliche extrazelluläre Fallen
Neutrophilen Rekrutierung zur Entzündung
- In Entzündungsnähe werden zirkulierende Neutrophile vom aktivierten Endothel über Selektine festgehalten
- Selektin-induziertes Rollen entlang eines Chemokingradienten
- Integrin-induzierte feste Bindung ans Endothel und Diapedese
- Am Entzündungsort: Entlassung von Cytokinen zur Rekrutierung weiterer Zellen, Phagozytose, Degranulation und NET Bildung (Zelltod)
Bakterielle Strategien zur NET Evasion
a) Wasserstoffperoxid ist ein wichtiges Sauerstoffradikal der Neutrophilen und induziert NET Bildung > bakterielle Katalase verstoffwechselt Wasserstoffperoxid und supprimiert NET Bildung
b) Bakterielle Nukleasen, wie DNAsen verdauen NETs und setzen Bakterien frei
c) Bakterielle Zellwand verhindert NET Bindung und Bakterienfang
Nenne Primäre Immundefizienzen, die im Zusammenhang mit neutrophilen Granulozyten stehen
“Gray Collie Syndrom/ Zyklische Neutropenie”:
- Genmutation, autosomal-rezessiv, beeinträchtigte Neutrophilenfunktion (myeloidale Stammzelle in Funktion gestört)
“Trapped neutrophil syndrome” des Border Collie
- Genmutation, autosomal-rezessiv, Neutropenie (Mangel an Neutrophilen)
- Auswanderung der Neutrophilen aus dem Knochenmark funktioniert nicht
“Leukozyten-Adhäsionseffekt” im Hund und Rind (CLAD)
- Genmutation (CD18), Migrationsdefekt
- Irish-Setter, aber auch andere Rassen
- im Blut sind die Granulozyten vorhanden
Eosinophile Granulozyten
- in Granula: Kristalle mit Eosinophil Cationic Protein, Major Basic Protein, Proteasen, Peroxidasen, Katalasen
- angelockt durch Eotaxin
- Aktivierung durch Ag-gebundenes IgE
- Effektorzelle gegen parasitische Würmer
- Bei Parasitenbefall bis zu 50% der Leukozyten! , können Würmer direkt abtöten
Basophile Granulozyten
- in Granula: Histamin (Permeabilität Gefäße/Gewebe), Heparin, Proteasen, Hydrolasen > Sekretion
- IgE-, Fc- u. Komplement-Faktoren
- allergische Sofortreaktion
- Entzündungsreaktionen
Mastzellen
- morphologische Ähnlichkeit mit Basophilen
- groß, extrem viel basophile Granula (Histamin, Heparin) > Sekretion
- im lockeren Bindegewebe und Schleimhaut (besonders nahe Blutgefäßen)
- IgE-, Fc-, Komplement-Rezeptoren
- Effektorzelle gegen parasitische Würmer
Beschreibe die IgE-Aktivierung bei Basophilen und Mastzellen
- hochaffiner IgE-Rezeptor auf Oberfläche (FceRI)
- Großteil des löslichen IgE ist damit zellgebunden
- Quervernetzung der Rezeptoren durch multivalente Antigene > Freisetzung Mediatoren: Histamin, Prostaglandin und TNFa
- Einleitung lokaler Entzündungsreaktion
Natürliche Killerzellen
= Abtöten von Tumorzellen u. virusinfizierten Zellen
Erkennung
- auf Grund von Mangel an MHC I-Molekülen
- Antikörper
- normale Zellen präsentieren über MHC Selbststrukturen. > T-Zellen haben Kontrollmöglichkeit
- Tumor oder Virus kann dies unterdrücken > NK tötet
Mechanismen der NK-Zellen
- Mechanismus: Gleichgewicht aus aktivierenden und inhibitorischen Signalen!
- NK-Zellen haben versch. Aktivierungsrezeptor
- Inhibitorischer Rezeptor: aktiv, bei genügend MHC > NK-Zelle tötet nicht
- Aktivierender Rezeptor: fehlende oder veränderte MHC-I-Moleküle können kein neg. Signal auslösen. > NK-Zelle wird durch Signal von aktivierendem Rezeptor stimuliert
- Mechanismus: antikörperabhängige Cytotoxizität
* Fcy RIII-Rezeptor (CD16) > aktiv, wenn AK ein Fremdantigen auf infizierte Zelle gebunden hat
Wie funktioniert das mit dem Perforin und Granzym B durch NK-Zellen?
- Perforine polymerisieren enzymatisch (Ca2+) in Membran zu Poren
- Poren selbst bewirken Lyse & Protease Granzym B dringt durch Pore ein > Apoptose
Vergleich: Effektorzellen des angeb. IS
