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ue3.2 > VIH > Flashcards

VIH Flashcards

1
Q

def SIDA

A

ensemble des symptômes consécutifs à la destruction de plusieurs cellules
du système immunitaire par le virus. L’individu devient immunodéprimé et finit
par mourir des suites de maladies opportunistes (infections bactériennes, virales,
fongiques du fait de l’inefficacité du système immunitaire de l’individu

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2
Q

Données épidémiologiques (datant de 2021)
personne vivant avec VIH dans le monde (ou ca maj)
nb pas traite
nv cas en 2021
deces en 2021
mort depuis le debut de l’épidemie

A
  • 39 millions de personnes vivant avec le VIH actuellement dans le monde, majoritairement en Afrique
    subsaharienne. Elle représente plus des 3/4 des cas de VIH dans le monde.
  • 10 millions de personnes qui ne sont pas traitées, c’est moins de la moitié, l’objectif est atteint par
    l’OMS.
  • 1,5 millions de nouveaux cas en 2021
  • 65 000 décès en 2021 avec une grande diminution de décès depuis 2010
  • 40 millions de morts depuis le début de l’épidémie
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3
Q

chiffre en france
nb infecte
cb ne le sait pas
cb au stade SIDA

A
  • Actuellement, environ 173 000 personnes sont infectées par le virus dont 25 000 qui ne le savent pas.
  • 35 000 personnes sont au stade SIDA.
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4
Q

Organisation génomique et structurale du VIH
quel type de virus
2 types ?

A

Le VIH est un rétrovirus (groupe VI) du genre « lentivirus » car c’est un virus lent, il met du
temps à se développer dans l’organisme du patient.
Il en existe 2 types : VIH-1, répandu largement dans la population mondiale et VIH-2 qui reste
cantonné à une petite région de l’Afrique de l’Ouest (quelques rares cas ailleurs). Ici, on s’intéressera
au VIH-1 qui est le plus répand

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5
Q

structure VIH
genotype
taille
nb nucleotide
3 gene principaux

A

-virus a ARN+
- taille comprise entre 80 et 100 nm
- composé de 10 000 nucléotides qui codent pour 3 gènes principaux : GAG, POL et ENV. (Il y a également
d’autres gènes qui codent pour des protéines auxiliaires qui sont des facteurs de virulence du virus
mais ils ne sont pas abordés dans cet ED).

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6
Q

GAG POL et ENV code pour quoi

A

respectivement pour les protéines de structure du virus, c’est-à-dire :
- la matrice, sous l’enveloppe
- la capside qui se nomme également P24 possédant une forme de cône tronqué que l’on aperçoit très bien
en microscopie électronique
- la nucléocapside qui protège l’ARN viral

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7
Q

enzyme virus

A
  • la protéase
  • la transcriptase inverse spécifique de tous les rétrovirus (permet la rétrotranscription de l’ARN viral en
    ADN)
  • l’intégrase qui permet d’intégrer le génome viral rétrotranscrit dans le génome de la cellule
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8
Q

prot enveloppe

A
  • GP41 : c’est une protéine transmembranaire
  • GP120 : elle est à la surface de la GP41 et interagit avec le récepteur CD4 à la surface des cellules et
    permet l’entrée du virus dans la cellule.
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9
Q

L’évolution spontanée, en absence de traitement, de l’infection VIH peut être divisée en 3 phases :

A

1) la phase aiguë ou primo-infection
2) la phase chronique asymptomatique
3) la phase SIDA

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10
Q

1) la phase aiguë ou primo-infection

A

(quelques semaines)
-> assez rapidement, on constate une augmentation très forte de la charge virale dans le sérum du patient
-> en parallèle de cela, le virus se reproduit majoritairement à l’intérieur des lymphocytes TCD4 dont le taux va alors diminuer.
-> une réponse immunitaire se met en place
contre le VIH avec des anticorps anti VIH et des lymphocytes TCD8 qui ciblent les cellules
infectées.
-> diminution de la charge virale, l’organisme commence à éliminer le virus et il y a moins de lymphocytes TCD4 détruits.
-> Au bout de 10 à 12 semaines, on se retrouve
avec un taux de lymphocytes TCD4 quasiment proche de la normale et une charge virale faible, quasiment indétectable.

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11
Q

2) la phase chronique asymptomatique

A

(plusieurs années)
-> augmentation de la réponse anti-virale qui permet de maintenir une charge virale basse
->mais le virus reste présent et continue à se répliquer au sein des lymphocytes TCD4.
-> au fur et à mesure des années (5 à 15 ans selon les patients), on va avoir une chute lente et progressive du taux de lymphocytes TCD4 jusqu’à atteindre un certain seuil.
-> TCD4 étant le pivot de l’immunité acquise, un
taux de lymphocytes TCD4 trop faible = affaiblissement considérable du système immunitaire avec les taux d’anticorps anti VIH et de lymphocytes TCD8 qui
redescendent.
-> Le système immunitaire n’étant plus efficace, la charge virale recommence à croître jusqu’à atteindre la troisième et dernière phase.

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12
Q

la phase SIDA =

A

réplication massive du virus avec un taux de lymphocytes TCD4 extrêmement
bas. Le patient peut alors développer de nombreuses maladies opportunistes.

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13
Q

def maladie opportunistes

A

maladies causées par des bactéries, virus ou champignons qui font
normalement partie de la flore commensale mais qui, chez un patient au système immunitaire
affaibli, vont se développer de manière complètement anarchique et altérer l’organisme. On peut
trouver des candidoses comme bactérie.

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14
Q

fenetre viro =

A

temps à partir duquel on peut détecter l’ARN viral

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15
Q

fenetre sero

A

= temps pendant lequel on ne peut pas détecter les anticorps

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16
Q

Quels tests permettent d’affirmer une séropositivité ou une séronégativité ? Quels sont les
tests complémentaires en cas de séropositivité ?
test direct :

A

Dans un premier temps, on réalise des tests de diagnostic direct, qui permettent de mettre en évidence le
virus lui-même, pour mettre en évidence :
- l’antigénémie P24 : ELISA SANDWICH
- l’ARN plasmatique : RT-PCR
- ADN proviral : PCR

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17
Q

Quels tests permettent d’affirmer une séropositivité ou une séronégativité ? Quels sont les
tests complémentaires en cas de séropositivité ?
test indirect

A

Dans un second temps, on mettra en évidence par des tests de diagnostic indirect, si le patient a une
réponse immunitaire en réaction à l’infection.
- ELISA
- Western Blot (test de confirmation)

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18
Q

Les techniques de diagnostic direct : dosage charge virale : ELISA sandwich

A

-> La technique utilise des plaques avec des puits, au fond desquels on pose des anticorps primaires dirigés
contre la P24, protéine de capside du virus
-> Si le sérum du patient contient des antigènes, ils
viendront se coller aux anticorps. Ensuite, on y ajoutera des anticorps secondaires, couplés à une enzyme.
Ces anticorps vont se fixer aux molécules de p24 et la prendre en sandwich.
-> Sur cette enzyme, on lave et on ajoute un substrat, qui va colorer la réaction en jaune.

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19
Q

Techniques de diagnostic indirect / Dosage de la réponse anti-VIH ELISA
Indirect (Enzyme linked immunosorbent assay)

A

Au fond du puit, on met l’antigène, produit en laboratoire, ici P24, qui va induire la plus forte réponse
immunitaire, car elle est la plus présente.
On dépose ensuite le sérum du patient, censé contenir des anticorps contre la P24. Ensuite on lave. On
déverse par la suite des anticorps secondaires dirigés contre les anticorps anti VIH déjà présents. Ils sont
couplés à enzyme, sur laquelle on va dresser un substrat coloré. Si les anticorps primaires se sont fixés à
l’antigène, alors la réaction se fera, et on pourra observer une solution colorée.
Une fois que l’on a déterminé que le patient était atteint du VIH et qu’il avait une réponse immunitaire pour s’y opposer, on va quantifier les anticorps par la technique de Western Blot.

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20
Q

WB pk?

A

Cette méthode permet de mettre en évidence la mise en place de système de défense de l’organisme
contre les différents paramètres de la maladie, et ainsi en déterminer les différentes phases.

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21
Q

WB prepa

A

Tout d’abord, on procède à une séparation sur gel SDS PAGE. On a des protéines virales qu’on a
produites en laboratoire. Les constituants du virus sont tous recréés en laboratoire puis lysés et placés sur
gel de Polyacrylamide, pour effectuer une technique de séparation SDS Page. Le SDS les dénature et les
charge négativement.
s vont migrer par un champ électrique. Étant négatives, elles vont migrer vers l’anode. On obtient ainsi
une « échelle » de protéines, de tailles différentes, séparées selon leurs tailles et poids
On connaît parfaitement les protéines qui ont été transférées. On va avoir une étape de saturation de la
membrane. On effectuera un premier rinçage.

22
Q

WB avec sérum

A

Dans un second temps, on verse du sérum du patient pour le mettre en contact avec la membrane, puis on
rince une seconde fois. Ensuite, on met le tout au contact d’anticorps anti-anticorps couplés avec une
enzyme, pour révéler l’interaction entre les enzymes, ici plutôt par chimioluminescence, pour une détection
plus sensible.
On y ajoutera le substrat pour faire la réaction, si les anticorps du patient sont présents

23
Q

Mode d’action des anti-viraux

A
  1. La fixation et fusion
  2. La transcription inverse à l’aide d’inhibiteur de transcriptase inverse
  3. L’intégration à l’aide d’inhibiteur de l’intégrase
  4. La maturation à l’aide d’inhibiteur de protéas
24
Q
  1. Inhibiteur d’entrée du virus : la fixation et la fusion
    principe de fixation :
A

La protéine gp120 reconnait CD4 à la surface des cellules, cela va provoquer
un repliement de CD4. Ainsi, la gp120 va aller se fixer sur le co-récepteur CCR5.

25
Q
  1. Inhibiteur d’entrée du virus : la fixation et la fusion
    caracteristique CCR5
A

Le CCR5 appartient à la famille des RCPG, cible les chémokines et contient 7 domaines
transmembranaires

26
Q
  1. Inhibiteur d’entrée du virus : la fixation et la fusion
    CCR5 + gp120
A

-> écartement de la gp120 et permet l’ancrage de la protéine transmembranaire gp41 dans la membrane de la cellule.
-> Gp41 va donc créer un pont entre l’enveloppe du virus et la membrane de la cellule : son repliement provoque le rapprochement et donc la fusion des deux membranes phospholipidiques.
-> Pour finir, ceci mène à la formation d’un pore qui laisse passer la capside à l’intérieur de la cellule.

27
Q

qui cible fixation

A

Fostemsavir (RUKOBIA Pfizer) inhibiteur encore à
l’étude sorti en 2021, et utilisé chez des patients multi-résistants. Celui-ci interagit avec gp120 et
bloque l’interaction avec CD4. C’est le premier inhibiteur de fixation qui existe.

28
Q

qui cible fusion

A

le Maraviroc et le T20.
Le Maraviroc est le seul inhibiteur vu dans ce cours qui a pour cible la cellule et non le virus. Il est
un antagoniste compétitif du co- récepteur CCR5 bloquant ainsi l’interaction entre la gp120 et
CCR5.
Le T20, polypeptide de synthèse de 36 AA va empêcher le repliement de la protéine gp41 en se
fixant sur celle-ci. Le T20 nécessite 2 injections sous-cutanées par jour.

29
Q
  1. Inhibiteur de la Transcriptase inverse
    principe
A

(en se fixant sur le site actif)
La transcriptase inverse est une polymérase. Elle a donc pour substrat des nucléotides qui vont
permettre de fabriquer une nouvelle chaîne d’ADN.

30
Q
  1. Inhibiteur de la Transcriptase inverse
    structure nucleotide
A

sucre + base azotée (A, T/U, C, G) + 3 groupements phosphates

31
Q

On se demande alors, comment bloquer le site actif de notre enzyme ?

A

Afin de bloquer la transcription, on peut utiliser des inhibiteurs compétitifs et des inhibiteurs non compétitifs.
Avec les inhibiteurs compétitifs, on utilise un analogue de nucléotide qui se fixe à la suite du fragment
d’ADN au moment où la polymérase est en action. Cela va avoir un double effet : arrêter la synthèse de
l’ADN et bloquer le site actif de l’enzyme

32
Q

abacavir

A

analogue de la guanosine a subi l’induction d’une double liaison, un remplacement de l’Oxygène par un Carbone ainsi qu’un ajout d’un cycle à 3 Carbones sur la base azotée.

33
Q

lamivudine

A

analogue de la cytidine a subi une substitution d’un Soufre par un Carbone.

34
Q

Zidovudine

A

(AZT) analogue de la thymidine a subi une substitution d’un OH par un
groupeazide (3 azotes)

35
Q

ténofovir

A

analogue de l’adénosine a subi une ouverture de cycle.

36
Q

autre moyen pour cibler transcriptase inverse que inhibiteur compe

A

on va de nouveau cibler son site actif en y ajoutant des inhibiteurs non compétitifs. On ne va pas cibler le substrat directement mais on va se fixer à côté du site actif, au niveau d’une poche hydrophobe. Ceci a pour effet de provoquer un encombrement stérique ou de modifier la conformation du site actif le rendant ainsi
inaccessible à d’autres substrats. Ce sont les inhibiteurs non nucléotidiques qui sont très spécifiques vis-à-vis du VIH-1, mais inefficaces sur le VIH-2.

37
Q

Inhibiteur de l’intégrase
principe integrase

A

L’intégrase fonctionne en dimère. Ces deux enzymes sont associées à Adn viral
rétro-transcrit. Elle reconnaît des séquences de fixation sur l’ADN, puis l’ouvre et le clive. Par la
suite, elle intègre l’ARN proviral puis ferme l’ADN. De cette manière, les transcriptases liront
GAG, POL, ENV de manière à produire des ARN messagers codant pour toutes les protéines virales.

38
Q

Inhibiteur de l’intégrase
donc

A

Les inhibiteurs sélectifs du transfert de brins se fixent au niveau du site catalytique de l’intégrase et l’empêchent
de s’associer avec l’ADN cellulaire.
Il existe 3 médicaments très efficaces, relativement nouveaux et qui ont été une révolution
dans les traitements anti-rétroviraux

39
Q

Inhibiteur de la protéase
principe protease

A

À la fin du cycle virale on a un bourgeonnement d’une pseudo-particule pas encore active. C’est lors de la libération qu’on aura une maturation. Le clivage par la protéase est essentiel à la production de virus pleinement infectieux.
-> poly-protéines qui bourgeonnent sous la membrane.

40
Q

Inhibiteur de la protéase
principe de l’inhibiteur

A

Il existe plusieurs inhibiteurs (compétitifs) du site actif de la protéase. Ce sont des analogues de la
séquence peptidique reconnue par la protéase virale. Ils s’insèrent au niveau du site catalytique et
bloquent son activité protéolytique de façon sélective et réversible.

41
Q

Inhibiteur de la protéase
lesquels

A

Lenacapavir, ciblant la protéine de capside (p24) réservé aux
patients avec résistance multiple. Il a une AMM conditionnelle et a une posologie plus avantageuse : 1 injection
sous-cutanée tous les six mois. Il inhibe les étapes de décapsidation, d’assemblage et de maturation

42
Q

Principe de trithérapie anti-VIH

A

Protocole thérapeutique associant 3 antiviraux ayant pour but de ralentir
très fortement la multiplication du virus, et de rétablir au moins partiellement les défenses immunitaires

43
Q

interet

A
  • Plus efficace
  • Pouvoir agir à n’importe quelle étape de réplication du virus
  • Le virus du VIH a un taux de mutations très élevé car la transcriptase inverse
    (polymérase) n’a pas de capacité de réparation, développant ainsi énormément de
    résistance pour les traitements. On estime qu’elle insert 1 mutation toutes les 1000 bases
    ce qui correspond à 10 mutations par particule virale (génome du VIH : 10 000pb).
    Ces mutations peuvent être délétères, silencieuses ou avantageuses d’où la résistance
    aux traitements.
44
Q

monothérapie

A

=> augmentation du nombre de CD4 en commençant le
traitement puis une rediminution lorsqu’on poursuit le traitement. Au niveau de la charge
virale nous avons un pic négatif au début du traitement puis réaugmentation. On en déduit
que la monothérapie a une efficacité faible : le virus devient résistant à ce traitement.

45
Q

bithérapie

A

=> Augmentation du taux CD4 ainsi qu’une diminution de la
charge virale mais encore une fois la charge virale réaugmente : efficacité faible et
résistance du virus à la suite de mutations

46
Q

trithérapie

A

> Le virus ne résiste pas à la trithérapie, on a une forte
diminution au cours du temps de la charge virale avec un retour des lymphocytes TCD4 dans
le sang du patient permettant ainsi de lutter contre l’infection.

47
Q

ecommandation du CNS et de l’ANRS comme choix de premier traitement :

A

2 INTI + 3ème agent (INNTI/ IP avec Ritonavir/ inhibiteur intégrase)

48
Q

e choix du premier traitement doit être

A

individualisé avec le patient qui doit pouvoir
participer à ce choix afin d’atteindre un niveau maximal d’observance.

49
Q

choix premier traitement fait intervenir

A

l) le niveau de charge virale,
2) la tolérance attendue du traitement,
3) la facilité de prise en fonction des conditions et du rythme de vie du patient,
4) les interactions médicamenteuses attendues avec éventuellement d’autres traitements concomitants,
5) la comorbidité en particulier cardio-vasculaire rénale hépatique…,
6) le coût du traitement

50
Q

objectif traitement

A

L’objectif est de maintenir une charge virale faible (< 50 copies/ ml) et de restaurer ainsi que de
maintenir l’immunité cellulaire (taux CD4 > 500c/mm3)

51
Q

limite traitement

A
  • Traitements non curatifs à vie et à heure fixe
  • Difficultés de l’observance
  • Effets secondaires +++
  • Développements de résistances
52
Q

Définition : [Prophylaxie Pré-Exposition ]

A

2 antirétroviraux à prendre en prévention 1 fois par
jour . Permet d’éviter de l’infection.
Possibilité d’effets secondaires et existence de nombreuses contre-indications

ue3.2 (18 decks)

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