Variabilité génétique Flashcards
Comment sommes-nous différents?
Apparence, préférence, réponse è l’environnement et susceptibilité à la maladie
Comment peut être la variabilité génétique?
bénéfique, neutre ou néfaste
% génome identique entre 2 individus
nb pb différentes?
99,8%
6 millions (1pb pour chaque 1000 pb)
Types de différence dans le génome
SNP: 1 à tous les quelques 100pb Petites indels: 1 toutes les kb Répétition simple de type microsatellite (STR): 1 toutes les quelques kb minisatellites: 1 toutes les quelques kb gènes répétés: rRNA, histones Grandes inversions ou délétions: CNV
Synonyme de CNV
CNP: Copy number polymorphisms
CNA
Copy number aberrations ou alterations
Fréquence des SNP
1 sur 300 bp
1 000 000 SNP communs chez l’humain
Que sont généralement les allèles triples de SNP?
Erreur de génotypage
La probabilité d’une mutation récurrente affectant le même locus est…
faible
Qu’est-ce qu’un haplotype?
Groupe de SNP lié sur le même segment chromosomique
Types de SNP
rSNP: régulateur
iSNP: intronique
cSNP: codant
gSNP: génomique
Types d’impact d’un SNP
Quantitatif (région non-codante)
Qualitatif: plus difficile à traiter
Cycle de vie d’un SNP
Apparition d’un nouveau variant
Survie d’un allèle rare è cause d’un effet bottleneck
Élévation de la fréquence allélique
Nouveau SNP
Progression du VIH
Infection virale qui nécessite des récepteurs cellulaire
Hétérozygotes d’une délétion pour le gène d’un récepteur: 10% des Européens possèdent une protection naturelle (ralentit son évolution)
Homozygote: 1% des caucasiens résistent à l’infection
Les porteurs de del(CCR5) étaient résistant è la peste et la variole
Cartes du projet génome humain
Génétique (1996): marqueur de polymorphisme qui sont suivis sur les chromosomes à travers les méioses
Physique (1998): On ordonne les chromosomes
% de répétition du génome et de protéines
50%
3% protéines et la moitié d’exons
Types de maladie
Mendélienne ou gène causal
Complexe ou gène de susecptiblité
Caractéristiques des maladies mendéliennes
1 gène mène à la maladie
mode de transmission identifiable
Un gène par famille
Maladie rare: 6000, 50 représentent 80% des cas (myopathie, thalassémie)
Caractéristiques des maladies complexes
Gène modifie le risque
Pas de mode de transmission clairement identifiable
Implique plusieurs gènes
Maladies communes dans la population: cancer, troubles cardio-vasculaires
Férquence de la DMD
1 garçon par 3500 naissances mâles
1985
Fréquence de la fibrose kystique
1 enfant sur 2000
1989
Fréquence du cancer du sein héréditaire (BRCA1)
1 femme sur 9 développera un cancer du sein
5% héréditaire
1994
Pour quoi fonctionne bien l’analyse de liaison (linkage)?
Maladies mendéliennes
Utilisation de familles pour suivre la co-ségrégation de la maladie
fonctionne mieux pour les grandes familles
Analyse pour les maladies complexes
Études d’association
Design cas-contrôle, de cohorte, familial (TDT, trio parental)
Types d’étude d’association
Pangénomique (GWAS)
Gène candidat
Faux positif et cibles manquées pour les études d’association
Pangénomique: plusieurs faux positifs et peu de cibles manquées
Candidat: plus de cibles manquées, moins de faux positifs
Stratégie pour étude pangénomique
Échantillon (100-1000)
Génotypage avec des chips commerciales
Analyse statistique de chaque SNP
Calcul de la valeur p de chaque SNP
Que faut-il faire pour valider les résultats d’un GWAS?
Faire des études avec des cohortes indépendantes
+ de degrés de liberté et + de faux positifs
Rôle de la pharmacogénétique
Détecter les individus qui auront es effets non-désirés
Déterminer la dose appropriée
Détecter les individus dont le médicament n’aidera pas
Potentiel de la génétique
Maintenant: médecine personnalisée avec des tests génétiques
- pharmacogénétique
- diagnostic moléculaire et médecine prédictive
Bientôt: traitement plus éclairé selon la classification génétique de la maladie
Futur: médecine préventive
Prédisposition génétiques aux maladies complexes
