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MMD1045 > Épigénétique > Flashcards

Épigénétique Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qui permet aux cellules cancéreuses d’êtr eplus aggressive?

A

L’inactivation de gènes normalement actifs (P53)
Activation de gènes normalement inactifs (oncogènes)

Elles pourraient être moins efficaces pour méthyler et acétyler l’ADN, ce qui permettrait de se dé-différencier

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Q

Combien de gènes ont une empreinte parentale?

A

Une centaine

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3
Q

Qu’est-ce que l’empreinte parentale?

A

La méthylation d’un allèle

Une empreinte maternelle est la méthylation de l’allèle d’origine maternelle

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4
Q

Comment est la différentiation des cellules affectées par une marque épigénétique?

A

Irréversible

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5
Q

Effacement des marques épigénétiques

A

Dans l’embryons précoce pendant les 4 premiers jours p.c.

EXCEPTION: gènes avec empreinte parentale

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6
Q

À partir de quand est-ce qu’il y a un marquage épigénétique?

A

Après le stade blastocyste (différentiation des cellules de la morule)

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7
Q

Niveaux des marques épigénétiques

A

Méthylation des cytosines de l’ADN
Altération des histones
Polycomb (PC) et Trithorax (TTX)
Structure des nucléosomes

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8
Q

Quelle marque altère de longs segments d’ADN?

A

Pc et TTX

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9
Q

Quelle enzyme méthyle les cytosines? Qu’est-ce qu’elle fait?

A

DNA-methyl-transférase (DNMT)

Ajouter un méthyl (CH3) ur le 5e carbone des cytosines

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10
Q

Comment est-ce que la méthylation est transmise?

A

Synthèse d’ADN par DNA-polymérase

DNMT méthyle la cytosine sur le brin complémentaire

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11
Q

Qu’es-tce qui recrute DNMT?

A

Facteurs inhibiteurs FT-1

Permet la méthylation des cytosines suivant les guanines

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12
Q

Que recrutent les cytosines méthylées?

A

MeCP (methyl-cytosine-binding protein)

Permet une configuration + inhibitrice

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13
Q

Pourquoi le gène MECP est essentiel? Où est-il et que peut-il causer?

A

Développement de l’embryon
Chromosome X
Souvent létal pour foetus masculin et cause syndrome de Rett chez les filles. Dev normal pendant 1 an suivi d’un profond retard mental et d’une neurodégénérescence progressive

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14
Q

Que recrutent les MeCP?

A

HDAC (histones désacétylase) pour contrôler l’acétylation des histones

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15
Q

Nombre de pb pour 1 octamère

A

environ 150

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16
Q

Catégorisation d’acétylation

A

hypo-acétylation: 1 ou moins

hyper-acétylation 3 ou plus

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17
Q

Que change l’acétylation des histones?

A

Structure secondaire et tertiaire

+ acétylé = + euchromatine

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18
Q

Combien de molécules peuvent êtr couplées aux aa des histones pour les modifier?

A

Une cinquantaine

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19
Q

Qu’est-ce que le code des histones?

A

Les modification des histones qui contrôlent la transcription. La transmission entre les cellules est peu comprise

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20
Q

TTX active ou inactive la transcription? Pc?

A

TTX: active
Pc: inactive

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21
Q

Par quoi sont recrutés TTX et Pc?

A

Des histones spécifiquement modifiés

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22
Q

Rôle des topoisomérases

A

Faire glisser l’ADN sur les histones pour exposer ou cacher les promoteurs

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23
Q

À quoi servent les protamines?

A

Compaction plus dense de l’ADN que les histones. Avec les protamines, impossible de transcrire. Après la fécondation, les histones remplacent donc les protamines. Des erreurs à ce niveau sont fatales

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24
Q

Comment est-ce que l’ARN double-brin inhibe la transcription?

A

Recrutement de l’enzyme Met1 qui méthyle les CG adjacents

Contrôle pré-transcriptionnel qui est transmis aux descendants

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25
Q

Rôle des siRNA et lncRNA

A

Épigénétique de l’embryogénèse, différenciation cellulaire, transcription et carcinogenèse

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26
Q

Que font Pc et TTX?

A

Modifier le code des histones et la transcription de longs segments d’ADN

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27
Q

% du génome traduit en ARN et % en protéines

A

80%

3%

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28
Q

Comment sont fait les siRNA?

A

Formation d’ARN complémentaire à l’ADN pour faire des épingles à cheveux de dsRNA

Dans le cytoplasme les dsRNA sont reconnus par enzyme Dicer qui coupe en courts segments (18-25 nt): les siRNA
Transfert à RISC: Complexe RISC-ssRNA
Clivage de séquence homologue d’ARN

CONTRÔLE POST-TRANSCRIPTIONNEL

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29
Q

Nombre de miRNA

A

Plus de 50 000

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30
Q

À quoi est associée une mutation de Dicer?

A

Blastomes pulmonaires primitifs (cancer pulmonaire pédiatrique) et plusieurs autres cancers

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31
Q

Voies de mécanismes épigénétiques par ARN

A

miRNA
siRNA
endo-siRNA
piRNA

32
Q

Nombre de lncRNA

A

50 000

33
Q

Longueur des lncRNAs

A

Plus de 200nt

34
Q

Que peuvent faire les lncRNAs

A

Moduler le code d’histones et la chromatine

35
Q

Modulation par H19 et XIST

A

H19: IGF2

XIST: Inactivation du X

36
Q

À quoi se lie les lncRNAs

A

mRNA

Ceci peut augmenter la demi-vie des mRNA ou activer la dégradation

37
Q

Lien entre les lncRNAs et la diversité

A

Ils permettent une plus grande diversité de cellules et une plus grande complexité e tissus pendant l’embryogenèse

38
Q

Que font ESCC et Let-7?

A

ESCC (miRNA) active les cascades pour l’état souche avec le facteur souche
Let-7 inhibe les cascades et provoque la différenciation

Les cellules humaines différenciées peuvent redevenir souche en introduisant des miRNAs de type facteur souche

39
Q

Que fait miR1?

A

Il inhibe l’expression de Hand2 et d’Irx5 dans le myocarde

Surcroissance des cardiomyocytes avec hypertrophie et hyperplasie
Obstruction des cavités ventriculaires, dont mortel

Irx5 inhibe l’expression de Kcnd
Sur-expression de Irx5 occasionne une sous-expression de Kcn2 qui code pour un canal potassique

40
Q

Que fait Myostatine?

A

Elle inhibe la croissance musculaire

miR1 reconnait l’ARNm de myostatine et la clive. Il y a alors augmentation de la masse musculaire

41
Q

Nombre de gènes avec empreinte parentale

A

100-200

42
Q

développement d’un zygote androgénétique

A

dvmt normal du placenta et des membres, mais désorganisé de l’embryon avec résorption rapide

43
Q

développement d’un zygote gynogénétique

A

dvmt normal mas retardé de l’embryon avec hypoplasie placentaire sévère

44
Q

Môle hydatiforme

A

Diploide d’origine androgénique
2 spermatozoides ou 1 qui duplique ses chromosomes dans l’Ovule

Villosités placentaires oedématiées et hyperplasiques sans embryon. Les villosités peuvent devenir maligne et causer des métastases

45
Q

triploidie maternelle: phénotype

A

placenta hypoplasique et feotus en retard de croissance important

46
Q

triploidie paternelles: phénotype

A

placenta volumineux avec villosités placentaires oedématiées et un embryon petit ou absent mais parfois de taille normale

47
Q

Qu’arrive-t-il normalement avec les foetus triploïdes?

A

Ils sont souvent avortés à la fin du 2ième trimestre

Ils montrent de nombreuses malformations

48
Q

Phénotypes de triploidie molaire et non-molaire

A

non-molaire: hypoplasie placentaire extrême, retard de croissance, hydrocéphalie

molaire: placenta très volumineux, villosités énormes et hydropiques (plus grandes que quand non-molaire), absence de foetus possible,

49
Q

IGF2 avec triploidie paternelle

A

IGF2 est sur-exprimé

Prolifération cellulaire lors de l’embryogenèse et tumeurs lorsque enfant et adulte

50
Q

Où est H19 et que fait-il?

A

adjacent à IGF2 sur 11p15.1 et a une expression maternelle

51
Q

IGF2 avec triploidie maternelle

A

Sous-expression

hypoplasie placentaire sévère et retard de croissance du foetus

52
Q

Ploidie des cellules tumorales

A

Aneuploidie (+ que 2n)

53
Q

Empreinte de P57

A

Paternelle

54
Q

Disomie du syndrome de Beckwith-Wiedmann

A

UDP-11pat

55
Q

Comment est-ce que se produit UDP 15mat

A

Anomalie méiose ovocyte: 24 chromosomes donc zygote 47,+15mat

Une cellule perd un chromosome 15
Si perte de 15pa, alors les 2 chromosomes 15 sont maternels

56
Q

Formes de disomies uniparentales

A

hétérodisomie: non-disjonction pendant M1. Les cellules possèdent chacune des 2 copies du chromosome d’un parent et aucun de l’autre
isodisomie: non-disjonction pendant M2. 2 copies identiques

57
Q

Qu’est-ce que la marque d’empreinte?

A

La méthylation différentielle entre l’allèle paternel et maternel

58
Q

Qu’est-ce que le domaine d’empreinte?

A

La majorité des gènes ayant un empreinte sont regroupés dans de petites régions, les domaines d’empreinte

59
Q

Cause du syndrome de Prader-Willi

A

Absence de protéine NECDIN et SNRPN (vraisemblablement d’autres aussi)

60
Q

Phénotype de syndrome de Beckwith-Wiedemann

A

Hémi-hypertrophie congénitale (sur-croissance de certains membres et organes, donnant une asymétrie de taille des membres) ou macrosomie symétrique, omphalocèle (fermeture incomplète de l’ombilic), macroglossie et lobes d’oreilles striés

10% de risque de développer une tumeur embryonnaire (Wilms, hépatoblastome,tumeur cortico-surrénalienne, rhabdomyosarcome et neuroblastome)

61
Q

Causes du syndrome de Beckwith-Wiedemann

A

Surproduction de IGF2 et autres proto-oncogènes de la région 11p15.5

Disomie unipaternelle du chromosome 11
Mutation oudélétion du H19 maternel
Duplication du IGF2 paternel

62
Q

Gènes du domaines 11p15.5

A

Plusieurs gènes avec empreinte parentale, certains avec expression maternelle et d’autres paternelle

Ce sot tous des proto-oncogènes avec expression paternelle et suppresseurs de tumeurs avec expression maternelle

H19: exprimé que sur l’allèle maternel. Transcrit en ARNm qui est digéré en miRNA qui inhibe partiellement IGF2 et au moins 4 autres proto-oncogènes

63
Q

Phénotype du syndrome de Silver-Russell

A

Retard de croissance prénatal et postnatal sévère (hypoplasie asymétrique dans la moitié des cas) avec dysmorphismes

64
Q

Causes du syndrome de Silver-Russell

A

Majorité des cas: anomalie en 11p15.5 (absence de méthylation de l’allèle paternel de H19 ou duplication de H19mat)
Donc surexpression d’H19 qui diminue l’expression d’IGF

10% des cas: anomalie du chromosome 7: micro-délétion ou mutation de l’allèle 7p11.2-p13 pat ou UDP-7 mat (pas matière à examen)

65
Q

Le X de quel parent est lié à des risques de malformation cardiaque de cou palé et de difficulté de language avec le syndrome de Turner?

A

Maternel

66
Q

Maladies avec grossesses conçues après stimulation ovarienne et fécondations in vitro

A

taux plus élevé de maladies liées à l’empreinte parentale

BWS et SRS 10 fois plus fréquents dans FIV

Induit par l’anomalie de l’établissement de l’empreinte pendant la gamétogenèse (prédisposent les couples à l’infertilité)

67
Q

Quels mécanismes épigénétiques sont particulièrement affectés par les cellules cancéreuses?

A

DNMT et HDAC

Ils peuvent être augmentés ou diminués pour inhiber un gène supresseur de tumeur ou activer des proto-oncogènes par hasard

68
Q

Qu’est-ce qu’il est maintenant possible de diagnostiquer moléculairement?

A

Adénomes colo-rectaux (tumeurs pré-cancéreuses) et adénocarcinomes colo-rectaux

Leurs cellules méthylent certains gènes
On évaluerait donc le profil de méthylation plutôt que de faire une coloscopie

69
Q

Thérapies épigénétiques en oncologie

A

Médicaments qui inhibent DNMT et HDAC: Des supresseurs de tumeurs sont souvent réactivés, incluant p53

Les miRNA peuvent être oncogéniques (oncomir) ou être suppresseurs de tumeurs. Même s’Ils sont importants, le fait que leur effet soit différent selon le tissu/tumeur rend leur utilisation difficile

70
Q

Qu’entraîne le manque de calories pendant la grossesse?

A

risque d’obésité, arthrosclérose et de maladies coronariennes à l’âge adulte

Il y a une augmentation du risque sur plusieurs générations

71
Q

Quelle sont la cause et l’effet la maladie de Huntington et le syndrome du X-fragile? Quel est le nouveau triatement?

A

Une mutation qui génère une protéine cytotoxique
CAG donne glutamine, qui forme la huntingtine

Depuis 2015, des miRNA reconnaissent spécifiquement les ARNm mutés qui produisent ces protéines (sans reconnaître l’allèle normal)

72
Q

Comment fonctionne CRISPR-Cas9

A

Un sgRNA (single-guide RNA) fait un complexe avec l’enzyme Cas9. Le sgRNA reconnait et lie l’ADN complémentaire et Cas9 coupe les 2 brins d’ADN. S’il n’y a pas d’ADNdb, la réparation n’est pas parfaite: micro-délétion ou micro-insertion. Ces changements inactivent l’allèle (knock out)

Si un ADNdb complémentaire aux deux extrémités est ajouté, la machinerie l’utilise comme gabarit pour réparer. On répare desmutations ou on insère de nouveaux gènes contrôlés par le promoteur du gène d’intérêt. (knock in)

Sur des embryons humains, CRISPR-Cas9 perturbe énormément le génome avec de mauvais résultats

73
Q

Utilisation de CRISPR-Cas9 avec les lymphocytes T

A

On inactive les deux allèles de PD-1 des lymphocytes T et on réinjecte les lymphocytes. Ceci permet de tuer les cellules malignes

74
Q

Modifcation possible de CRISPR-Cas9

A

Inactivation des 2 sites enzymatiques qui coupent l’ADN. On introduit un site dé-aminase. Ceci permet de convertir une cytosine en thymine, ce qui peut réparer une mutation ponctuelle.

75
Q

Le contrôle par les mécanismes épigénétiques de quelle transition est impliqué dans les cancers?

A

Épithélio-stromale

MMD1045 (16 decks)

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