Exploration génomique de la déficience intellectuelle Flashcards
Caractéristiques de la déficience intellectuelle
fonctionnement intellectuel sous la moyenne
limitations dans deux des sphères suivantes ou plus
- communication
- autonomie
- habilités sociales
- santé et sécurité
- utilisation des ressources sociales
- apprentissage scolaire
- loisir
- travail
prévalence de la déficience intellectuelle en %
2,3%
Causes de la DI
20% facteurs environnementaux (syndrome alcoolo-foetal, prématurité, anoxie, infection)
50% causes génétiques identifiées
cas inexpliqués probablement principalement causés par facteurs génétiques
QI d’une di modérée
40-55
% sujets autistes avec DI
50%
% sujets autistes avec épilepsie
20%
% sujets avec DI épileptiques
20%
plus la déficience est grande, plus la fréquence d’épilepsie augmente
Nb de gènes connus et inconnus de maladies rares
3000
3500
Nb de maladies monogéniques présumées
4500
Comment arrivent généralement les mutations affectant le nombre de copies pour la di?
De novo, mais peuvent être transmises
Nombre de gènes liés à la DI et mode de transmission
800
autosomiques
Mutations ponctuelles de la di
liées au chromosome X: plus de 100 gènes sur X, expliquent 10% des cas de Di chez les garçons (syndrome du X fragile chez 2% des hommes avec DI, cause monogénique la plus fréquente de DI)
Autosomique: plus de 250 gènes
récessif
dominant (de novo ou transmise)
Taux de mutation pour mutations ponctuelles de novo
1x10^-8
Nombre de mutations de novo par génome diploide et par exome
60
1,2 (régions codantes représentent 2% du génome)
Taux de mutation des sites CpG
10 fois plus grand
Taux de mutations des mutations de novo (4)
0,01-0,02 variations de structure (plus de 100 kb)
0,16 variations de structure (plus de 20 pb)
2,94 indels (1-20bp)
60-70 snv (1 snv par exome)
Quelles mutations sont détectées par le séquençage du génome
Toutes
Séquençage du génome
- Fragmentation de l’ADN
- Hybridation des fragments d’ADN à des oligonucléotides de RNA
- Hybrides DNA-mRNA capturés par des billes recouvertes de streptavidine
- Amplification des fragments capturés
- Séquençage de nouvelle génération
Détection des CNV au caryotype
Aucune
Détection des CNV au CGH
Oui pour les plus grands que 5 Mb, mais pas pour plus de 10 kb
CNV pour séquençage des exomes
Pas vraiment
CNV avec séquençage du génome
Oui
Quelle modalité permet de voir les réarrangements équilibrés?
Caryotype et séquençage de génome
Quelle modalité permet de voir les mutations ponctuelles?
Régions codantes: séquençage exome et génome
Non-codante: seulement séquençage du génome
Quelle modalité permet de voir les expenansions de triplets?
Séquençage des exomes pas totalement
Génome aussi, mais devient bon
Gamme de mutations de novo
Faux sens (majorité) cadre de lecture Silencieuse nonsens épissage indels
Comment sont les mutations de novo chez un enfant avec DI?
Souvent délétères
Les mutations de novo pour la DI touchent combien de gènes?
1
Comment sont identifiées les mutations de novo pour DI
Séquençage du trio parents-enfant
Impacts fonctionnel possibles des mutations dominantes (3)
Haploinsuffisance
Dominant-négatif (mutation antimorphique)
Gain de fonction (mutation néomorphique)
Trouble dans le spectre de l’autisme
Altération qualitative des interactions sociales
Alteration qualitative de la communication
Caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements des intérêts et des activités
Retard ou caractère anormal du fonctionnement débutant avant l’âge de 3 ans dans au moins un des domaines suivants
1- interactions sociales
2- langage nécessaire à la communication
3- jeu symbolique ou d’imagination
Contributions des mutations de novo au TSA
CNV: assez peu, environ 10-14%
LGD (épissage, frameshift, nonsens): très important
Il y a plus de mutations de novo chez un patient autiste
âge du père et taux de mutation de novo
Plus le père est âgé, plus haut est le risque de mutation
Entre 20 et 40 ans, on double
Es-tce que la mère peut donner des mutations de novo à l’enfant autiste?
Oui, mais moins que le père
La plupart des mutations de novo viennent-elles des cellules germinales ou sont-elles post-zygotique?
Des cellules germinales
Risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie
1,3%
Les CNV sont-ils transmis majoritairement par le père ou la mère?
Mère
Une microdélétion est majoritairement vue chez les enfants avec DI, mais certains contrôles l’ont aussi. Que cela peut-il dire?
Une deuxième mutation serait nécessaire pour que la maladie apparaisse
Qu’ont majoritairement les enfant avec une première variante héritée à expression variable?
Une autre variante (de novo ou héritée)
Quel CNV n’est pas d’emblée pathogénique?
Quel CNV n’est pas d’emblée bénin?
De novo
Hérité
Comment est la transmission de SNV chez les patients autistes?
Déséquilibrée
Ils reçoivent beaucoup plus de LGD que de mutations faux sens (moins graves)
Ratio d’autisme garçons et filles
4 pour 1
Excès de garçons pour la DI
25%
Incidence du syndrome du X fragile pour les garçons avec DI
2%
Quel % des cas de DI les mutations du chromosomes X expliquent-elles?
10%
Quel sexe a les CNV les plus gros et rares et davantage de CNV de novo?
Les femmes
Les femmes auraient besoin d’une plus grande charge pour être affectées
