Génétique biochimique Flashcards
Que requiert la réaction PAH?
Phénylalanine
O2
BH4 (tetrahydrobioptérine)
Fe2+
Nom formel du PAH
L-phenylalalnine-4monooxygénase
Moyenne de phé
60 μmol par L
Phénotype de la phénylcétonurie
Neuro-dégénerescence, albinisme, hypothyroidie+goitre
La déficienne intellectuelle se développe progressivement et est permanente
agitation, EEC anormale, hypertonique, microcéphalie, hyperréflexie, blond au yeux bleus, averbal, ne marche pas, trémultation, eczema, convulsions
Instruction de prélèvement pour la phénylcétonurie
24-36 d’alimentation
avant 3 jours de vie
avant congé ou transfert même si moins de 24h
si transfusion: avant et post 48h
indiquer date et heure pour naissance et prélèvement
envoi dans les 24h
Maladies dépistées depuis la fin des années 60
Phénylcétonurie, hypothyroidie congénitale, tyrosinémie de type I
Maladie dépistée depuis 2011
MCADD
Maladies dépistées depuis 2018
VLCADD LCHADD ou TFP Acidémie glutarique de type 1 acidurie arginosuccinique Anémie falciforme fibrose kystique
dépistage élargi: autres maladies métaboliques, dépistage par l’ADN, par protéines
Métabolisme protidique
diète: 100 absorption: 160 dégradation: 90 catabolisme et anabolisme: 75 sécrétion G-I: 70 Perte G-I: 10
Influence des autres gènes sur PAH?
Influence majeure sur son métabolisme
Impact de l’hyperphénylalalninémie
Plus grande dans les 2 premières années mais un effet nocif sur la performance psychomoteur est détectable à l’âge adulte
Qu’est-ce qui se passe en présence de beaucoup de phé? Quand est-ce que l’on parle de phénylcétonurie?
La voie de transamination est activée
Le phénylpyruvate (une phénylcétone) est excrété dans l’urine. En présence de FeCl3, le phénylpyruvate devient verdâtre
Phé plus grand que 1 mmol par L
Que donne la tyrosine hydroxylase?
DOPA
Que donne la tryptophan hydroxylase?
5HT
Tout enfant dépisté pour la PCU est évalué pour..
des concentrations des précurseurs de BH4
Seuils de la PCU maternelle
900 μmol : malformation cardiaque
400 μmol: déficience intellectuelle
À quoi est associée l;a tyrosinémie de type 2?
Hyperkératose cutanée, ulcères cornéens
À quoi est associée la tyrosinémie de type 1?
Insuffisance, cirrhose et cancer hépatique
Rachitisme hypophosphatémique
Hépatotoxiue, nephrotoxique et neurotoxique
Par quoi est fait le dommage dans la tyrosinémie de type I?
Fumarylacétoacétate
NTBC au Québec
Sans NTBC: mortalité 90% en 2 ans
dépistage+diète ont un effet modeste
greffe peu efficace et hospitalisations fréquentes
Avec NTBC: moins de complications, d’hospitalisations, de décès et de greffes
Prélèvements disponibles pour les maladies métaboliques
Glycémie Ionogramme et gaz sanguins (anion gap) Ammoniaque (NH4) dans le plasma corps cétonique urinaire et ou 3-hydroxybutyrate ALT: indique lyse du foie urée, créatinine pour la fonction rénale
Acidoses métaboliques possibles
Acidocétose
Acidose lactique
Autres aciduries organiques
Tests spécialisés de décompensations métaboliques aigues
Chromatographie des acides aminés et acylcarnitine pour le plasma (2ml)
chromatographie des acides organiques dans l’urine (5ml)
Quelle est la déficience de la leucinose
Déshydrogénase des acides organiques à chaine ramifiée qui dégrade la chaine carbonée de la leucine, isoleucine et valine après la transamination (BCKADH)
Leu, Iso et Val donnent des alpha-céto acides et ensuite BCKADH agit
Cofacteur de BCKADH
Thiamine (vit B1)
Que causent les métabolites accumulés dans la leucinose?
Déficience intellectuelle voire le décès
Avec une leucinose décompensée, qu’est-ce qui doit être fait?
Une épuration initiale
Hémodialyse chez le nouveau-né dans un centre spécialisé
Signes de la leucinose
Somnolence puis coma, hypotonie et troubles respiratoires
Diminution progressive des boires
Pas d’acidose, pas d’hypoglycémie et acétest (-)
Signes de la MCADD
Hypoglycémie sévère
Pas de cétose dans l’urine
augmentation des alalnine et aspartate trasnférases: lyse hépatique
hyperéchogénicité hépatique = une stéatose hépatique
oedème cérébral
coma
encéphalopathie statique
Cétogénèse du foie
Acétoacétate vient de l’acétyl-coa et peut devenir 3-hydroxybutyrate
En extra-hépatique il y a cétolyse pour de l’énergie
Pour quoi la carnitine est essentielle?
Le transport des acides gras à chaîne longue (plus de 14 carbones) dans la mitochondrie
La plupart des AG: C16 à C18
CPT1
Carnitine palmitoyltransférase 1
3 voies pour l’acétyl-CoA
1: de base, il entre dans le cycle de Krebs et produit de l’énergie
2: en excès, le groupe acetyl va au cytoplasme en tant que citrate. l’Ac-CoA est regénéré dans le cytoplasme pour fonctions synthétiques
3: cétogénèse. Les corps cétoniques vont dans d’autres tissus dont le cerveau
DIfférents groupes d’acyl-CoA
chaine longue: plus de 12 C
moyenne: 6-12 C
courte: 4 C
Qu’affectent les troubles des chaines moyennes? Longues?
Stéatose hépatique, hypoglycémie hypocétogène
Longues
coeur: cardiomyopathie hypertrophique
muscle: myopathie lipidique, rhabdomyolyse
Quel est le problème de l’hypoglycémie sans cétose? Qu’est-ce qui est produit avec le MCADD?
Les 2 sources majeures d’énergie sont absentes
aaccumulation d’acide octanoique, acide gras à chaine moyenne (C8) neurotoxique
Prise en charge de la MCADD
Régime normale sans restriction d’activité
attention aux régimes extrêmes et aux suppléments des MCT (tg à chaine moyenne)
en cas de jeûne ou de vomissement: soluté glucosé
bracelet medic alerte
évaluation des frères et soeurs
L-carnitine
protéome mitochondrial
plus de 1000 protéines
Fonctions mitochondriales
Production d'énergie production et séquestration de RO Apoptose degradation de AA Oxydation, cétogénèse et cétolyse des acides gras cycle de l'urée en partie hème et prophyrine synthèse synthèse des stéroides
Production d’ATP par glycolyse et par la chaine respiratoire
2
30
passage du pyruvate à l’acetyl-coa
PDH: pyruvate deshydrogenase
Où est-ce que le NADH entre?
Complexe I
Où est-ce que le FADH entre?
Complexe II (succinate déshydrogénase (SDH)) avec coenzyme Q
Où se fait le transfert de H+ vers H2O dans la chaîne respiratoire?
Complexe IV
Génome mitochondrial
18 kb circulaire et présent en centaines de copies dans la plupart des cellules
Entrée de protéines dans la mitochondrie
Transcription et traduction à partir d’un gène nucléaire
La protéine a une séquence de tête en N-terminal
La séquence est reconnue par des récepteurs sur la membrane des mitochondries par lesquels il gagne la matrice mitochondriale
TOM: translocase of the outer membrane
TIM: inner membrane
complexes
La séquence de tête est clivée lors de son entrée dans la matrice
Origine de la majorité des protéines mitochondriales
Nucléaire
Qu’est-ce qui est produit par les gènes mitochondrial?
13 sous-unités des chaines respiratoires
les protéines de la machinerie (tRNA et rRNA)
Mutation ponctuelle dans le gène de l’ARNt mitochondrial de la leucine
MELAS
Le complexe II est d’origine…
nucléaire
Réflexe pupillaire avec LHON
Épargné
Qu’est-ce qui peut être touché outre les yeux avec LHON?
Matière blanche
Génétique de LHON
Transmission maternelle (Homoplasmie) Mutations ponctuelles homoplasmiques dans les sous-unités du complexe I dans l'ADNmt
Pénétrance de LHON chez les garçons en comparaison avec les filles
5 à 10 fois plus grande
Métabolites anormales avec LHON
Aucun
Maladie de Gaucher: phénotype
Splénomégalie, fonte musculaire et infiltration osseuse avec fracture
Gamme de la maladie de Gaucher
Asymptomatique
Classique: viscéral et squelettique
Neurologique
Oedème foetal progressif, souvent létal en prénatal
Que fait la beta-glucocérébrosidase?
Participe à la dégradation séquentielle des glycolipides complexes dans le lysosome
Diagnostic de la maladie de Gaucher
Globules blancs avec glucocérébrosidase dosée
Déficience (moins de 5% de l’activité normale) confirme le diagnostic
Gène GBA et maladie de Gaucher
Homozygotie pour une mutation est associé è une atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse mais protège contre le développement de complications neurologiques
Traitement de la maladie de Gaucher
Infusion hebdomaire de remplacement enzymatique
Au cours des 12 premiers mois la splénomégalie s’améliore. La formule sanguine se normalise et la croissance reprend. Le développement psychomoteur est normal
Greffe de moelle osseuse
Phénotype de l’homocystinurie
Convulsions Céphalées Vomissements thromboses Luxation du cristallin Aspect allongé Ostéoporose
Diagnostic de l’homocystinurie
Dosage de l’homocystinurie totale
Chromatographie des acides aminés plasmatiques pour doser l’homocystinurie libre et la méthionine
2 forces d’homocystinurie
Trouble de la reméthylation: méthionine normale ou basse
Folate (B12)
Déficience en cystathionine bêta synthase (CBS): méthionine haue
Pyridoxine (B6)
Traitement de l’homocystinurie
Thrombose: héparine
Diète: restreinte en méthionine
Supplément: acide folique, vitamine B12, Pyridoxine
Ensuite continuer pyridoxine
