UE1B-14 Déterminants Génétiques Flashcards
Combien de cellules retrouve-t-on dans le corps humain ?
Des Milliards de cellules : comportant chacune un noyau (5um)
Que contient le noyau ?
=> L’information génétique / Génome (1m) : «plan détaillé de notre corps, et des instructions qui permettent son bon fonctionnement»
= 46 chromosomes : 23 paires
De quoi sont constitués les chromosomes ?
Ils sont constitués d’ADN : porteurs des gènes.
Quels types de maladies génétiques retrouve-t-on ?
- les maladies RARES
- les maladies ORPHELINES : sans traitement
Combien de personne sont touchées par les maladies rares ?
< 1 personne sur 2000.
(Touche peu d’individu : peu fréquentes, mais concerne une grande partie de la population, car il en existe pleins.)
Quel est le pourcentage de maladies rares ayant une origine génétique ?
→ 80% des maladies rares sont d’origines génétiques.
(Toutes les maladies génétiques ne sont pas rares !)
Il existe combien de maladies rares
Environ 7000 maladies rares.
Quels sont les déterminants génétiques du problème ? (3)
- Pathologies Chromosomiques
- Pathologies Génétiques
- Pathologies Épigénétiques
Anomalies des chromosomes : Anomalies de NOMBRE (2)
→ Anomalies Euploïdes : Polyploïdies
→ Anomalies Aneuploïdes : Aneuploïdies
Définition : Anomalies Euploïdes - POLYPLOÏDIE
° Nombre normal de chromosomes = 46 (2N)
(N = nombre de chromosomes dans un gamète haploïde normal = 23)
- Triploïdie = 3N : 69 chromosomes => 3 exemplaires de chaque chromosomes.
=> Peut être Homogène ou Mosaïque.
Définition : Maladie Homogène
=> dans TOUTES les cellules de l’individu
= PAS VIABLE.
Définition : Maladie Mosaïque
=> présent que dans certaines cellules et pas dans d‘autres, parfois transmissible à la descendance
= POTENTIELLEMENT VIABLE.
Définition : Anomalies Aneuploïdes - ANEUPLOÏDIE
Survenue habituellement accidentelle :
° Copie supplémentaire d’1 Chromosome :
→ Trisomie 21, 18, 13
(= viables si homogènes)
° Absence d’1 copie d’un Chromosome :
→ Monosomie X : Syndrome de Turner
(= la seule monosomie viable)
=> Anomalie Habituellement NON transmises.
Anomalies des chromosomes : Anomalies de STRUCTURE (2)
=> Nombre de chromosomes normal mais une anomalie de CONFORMATION.
→ Anomalies Équilibrées
→ Anomalies Déséquilibrées
Définition : Anomalie Équilibrée
Translocation Chromosomique :
=> Échange de matériel chromosomique entre 2 chromosomes.
- Risque de survenue d’une anomalie déséquilibrée dans la descendance.
→ risque de fausse couche / grossesse évolutive avec risque malformatif et/ou trouble cognitif chez l’enfant à naître.
Définition : Anomalie Déséquilibrée
=> Perte ou gain chromosomique, généralement associé à une pathologie.
- Transmission de la maladie à la descendance.
Exemple : Microdélétion Chromosomique (petite perte du matériel chromosomique) compatible avec la vie et la procréation.
° Microdélétion 22q11 : Syndrome Vélo-Cardio-Facial = Syndrome de Di George
Hérédité Monogénique : Hérédité Mendélienne
= Transmission d’une maladie génique liée à la présence d’une ou des mutation(s) dans 1 SEUL gène.
Définition : Locus
= Site physique où se situe un gène sur le chromosome.
Définition : Allèles
Chez un individu sain, un gène est présent en 2 copies dans chaque cellule, 1 copie sur chaque chromosome d’une même paire.
=> Différentes formes que peut prendre un même gène :
- Sauvage
- Morbide
Définition : Allèle Sauvage
= Présent dans la population générale sans correspondance avec une pathologie.
Définition : Allèle Morbide
= Présence d’une mutation responsable d’une maladie.
Définition : Individu Homozygote
= Individu qui possède 2 allèles identiques (sauvage ou morbide) à un même locus.
Définition : Individu Hétérozygote
= Individu qui possède 2 allèles différents à un même locus.
- 1 copie sauvage & 1 copie morbide
Définition : Génotype
= Ensemble de l’information génétique héréditaire portée par les cellules d’un organisme vivant.
→ la constitution génétique de la cellule ou de l’individu.
Définition : Phénotype
= les caractères observés (en génétiques humaine : caractère non pathologique : groupes sanguins, groupes tissulaires ou maladie.
→ L’expression apparente du génotype d’un individu.
Définition : les relations de DOMINANCE et RÉCESSIVITÉ
= Relations entre les 2 allèles situés au même locus sur les chromosomes homologues.
Si l’Allèle A dominant sur l’Allèle B…
=> L’Allèle B Récessif
Les Phénotypes associés au génotype :
- homozygote AA
&
- hétérozygote AB
= IDENTIQUES
Si les Allèles A et B sont semi-dominants…
Le phénotype d’un sujet AB (hétérozygote) est intermédiaire entre ceux résultant de AA et BB (homozygotes).
Si les Allèles A et B sont co-dominants…
Le sujet AB exprime à la fois les 2 génotype en même temps :
- ce qui est observé pour le génotype AA
&
- ce qui est observé pour le génotype BB
Quel est le chiffre de maladie autosomique dominante ?
=> 7 maladies pour 1000 naissances.
Quels gènes sont concernés par la transmission autosomique dominante ?
- Gènes présents sur les autosomes.
=> l’Allèle Morbide domine l’Allèle Sauvage : la maladie s’exprime chez l’Hétérozygote.
Comment est la transmission autosomique dominante ?
=> Transmission verticale : avec des individus atteints à chaque génération : hommes et des femmes touchés, sans discrimination de sexe.
° Possibilité de transmission Père → Fils : Pathognomonique.
- Un individu atteint hétérozygote transmet la maladie à 50% de ses enfants (= 50% Atteints & 50% Sains)
(100% Atteints si l’individu est homozygote)
Si Homozygotie pour l’Allèle Morbide…
=> EXTRÊMEMENT RARE
- associée à une pathologie plus sévère ou plus précoce.
Définition : Néomutation / Mutation de Novo
= un sujet naît malade de 2 parents sains et non porteurs de la mutation : par l’apparition de l’allèle muté dans l’un des gamètes parentaux.
- L’enfant est donc atteint et porteur d’un allèle morbide tandis que les parents sont sains.
=> Une mutation de novo peut être transmise à la descendance.
Définition : Pénétrance incomplète du gène morbide
- Un individu porteur de la mutation mais qui ne présente aucun signe de la mutation.
Ce sujet sain peut être porteur du gène muté et alors transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un “SAUT DE GÉNÉRATION”.
° Une pénétrance incomplète constatée à un moment donné de la vie d’un individu n’empêche pas la maladie de se déclarer plus tard.
Qu’est-ce qui explique la Pénétrance incomplète ? (2)
- l’interaction de l’allèle morbide avec des gènes modificateurs ou des facteurs de l’environnement.
- l’âge : pour la polykystose rénale = Pénétrance de 100% après 40ans.
Définition : Expressivité Variable
= Un allèle morbide peut s’exprimer, par des signes cliniques différents d’un individu à l’autre : pas les mêmes signes ou la même gravité des signes entre ces 2 individus.
→ Parfois issus de la même famille ou dans des familles différentes.
(Exemple : Neurofibromatose de type I = les signes peuvent varier en nature et en gravité chez les membres d’une même famille.)
=> Survenue de la maladie devient de plus en plus précoce et/ou plus grave, au cours des générations successives.
Définition : Mosaïque Germinale
=> 2 populations de cellules germinales, certaines étant porteuses d’une mutation, d’autres étant sauvages
= mutations sur des gamètes.
- Des parents sains peuvent avoir plus d’un enfant porteur d’une « apparente néo-mutation ».
=> Peut mimer une maladie autosomique récessive.
° Maladies avec mosaïque germinale fréquente :
Ostéogénèse imparfaite, Neurofibromatose de type I
Définition : Transmission Autosomique Récessive
=> Des parents porteurs sains (hétérozygotes) peuvent avoir des enfants malades (homozygotes) = 25%.
- La consanguinité augmente le risque de survenue de la maladie.
(Exemple de pathologie : Mucoviscidose)
Définition : Transmission liée à l’X dominante
- L’allèle morbide est dominant
= hommes HÉMIZYGOTES et femmes hétérozygotes malades (moindre gravité de la maladie)
=> Pas de transmission Père-Fils
° Père atteint : toutes ses filles seront atteintes aussi
° Mère atteinte : 50/50 de ses enfants le seront aussi
→ Létalité possibles chez les hommes Hémizygotes atteints (fausses couches précoces)
(Exemple de Pathologie : Syndrome de l’X fragile)
Définition : Transmission liée à l’X récessive
→ 0,5 pour 1000 naissances
- Pourcentages d’atteints différents selon le sexe des individus : + d’hommes atteints de que femmes.
° Pas d’individus atteints dans la lignée paternelle.
° Mère = « conductrice» Asymptomatique : à part pour certains de ses garçons.
(Exemple de pathologie : Myopathie de Duchenne, Hémophilie, Daltonisme)
Origine de la Transmission récessive liée à l’X (2)
- Mutations de Novo
- Inactivation de l’X : Inactivation d’un des chromosomes X au hasard, à un stade précoce de l’embryogenèse.
Hétérogénéité : Allélique ou Intralocus
= Une maladie : due à plusieurs mutations différentes (alléliques) dans le même gène.
- Exemple : > 1500 mutations différentes du gène CFTR => la mucoviscidose.
=> exploration de l’ensemble du gène : nécessaire pour diagnostic
Définition : Individu Hétérozygote Composite
= Un individu malade portant 2 mutations différentes au même locus.
Hétérogénéité : Interlocus
= Plusieurs mutations situées sur des gênes différents peuvent conduire à la même maladie.
- Diagnostic compliqué => Usage du NGS.
Concernant l’Hérédité non Mendélienne…
=> Hérédité Maternelle
- seule la mère transmet à ses enfants, indépendamment de leur sexe : fille ou garçon.
=> Transmission du génome Mitochondriale
Définition : Maladies Mitochondriales
→ touchent généralement les organes et tissus qui nécessitent beaucoup d’énergie :
- le cerveau : maladies neurologiques
- les muscles ou le foie : maladies métaboliques
Concernant les Mitochondries…
= organites présents dans toutes les cellules SAUF les érythrocytes.
- contiennent de l’ADN mitochondriales qui ont des gènes qui peuvent être altérés = troubles génétiques mitochondriales.
→ ont un rôle central dans le métabolisme énergétique cellulaire.
Définition : Hétéroplasmie
= Présence de molécules mutées et de molécules normales dans la même cellule.
=> Mitochondries Mutées et Mitochondries Normales dans une même cellule.
Définition : Homoplasmie
= Présence uniquement de molécules du même type (mutées ou normale) dans la cellule.
=> Mitochondries sont identiques dans la cellule, qu’elles aient un génome normal ou muté.
De quoi dépend la sévérité de l’atteinte de la maladie ?
=> du Ratio :
Mitochondries touchées / Nombre total de Mitochondries dans la cellule.
Variabilité de l’expression de la maladie :
Si le Ratio > Seuil
=> La maladie se déclare.
Variabilité de l’expression de la maladie :
Si le Ratio < Seuil
=> Il ne se passe rien ou très peu de signes.
Où s’expriment les gènes soumis à empreinte ?
=> Parfois seulement dans certains TISSUS (par exemple uniquement dans le Placenta) ou à un moment particulier (par exemple au cours du développement embryonnaire).
Où sont plus souvent regroupés les gènes soumis à empreinte ?
=> Dans des domaines chromatiniens controlés par un centre d’inactivation ou centre d’empreinte.
Combien de gènes soumis à empreinte sont connus ?
→ > 50 gènes soumis à empreinte parentale.
Syndrome d’Angelman
=> Microdélétion sur Chromosome 15q11 sur chromosome MATERNELLE.
Syndrome de Prader-Willi
=> Microdélétion sur Chromosome 15q13 sur chromosome PATERNEL.
Définition : Disomie Uniparentale (DUP)
=> Lorsque les deux chromosomes/segments de chromosomes de la même paire : proviennent du même parent.
° Exemple :
- Pas de 15 Paternel = Maternelle : PWS
- Pas de 15 Maternelle = Paternel : AS
→ Elle résulte souvent de la correction d’une trisomie par la cellule ou parfois de la duplication d’une monosomie.
Concernant les Maladies Complexes : Maladies Mendéliennes Monogéniques…
=> faible proportion de l’ensemble des maladies génétiques.
= Rares, diagnostic complexe et transmission complexe
(Exemple : HTA, Obésité, Diabètes)
Définition : Maladies Polygéniques
=> PLUSIEURS gènes doivent être mutés chez un individu pour apparition de la maladie.
Définition : Effet Additif
= Présence de plusieurs altérations génétiques en même temps chez 1 même patient : conduit à l’apparition de la maladie.
Définition : Maladie Multifactorielle
=> l’environnement interagit avec le génome d’un individu
- ce génome pouvant comporter des facteurs de susceptibilité (prédisposition génétique) à la survenue de la maladie.
=> La maladie sera alors déclenchée ou modulée par un facteur environnemental agissant sur le génome comportant des facteurs de susceptibilité.
Définition : Épigénétique
= La séquence nucléotidique du génome n’est pas modifiée mais l’expression des gènes (la transcription génique) du génome peut l’être.
Exemple : TSAF = Troubles du Spectre de l’Alcoolisation Fœtale
→ où les enfants sont exposés à l’alcool pendant la vie fœtale =
- Retard de Croissance
- Troubles cognitifs et comportementaux
- Syndrome dysmorphique et malformatif
L’alcool interagit avec le patrimoine génétique de l’enfant de 3 façons possibles :
1) Méthylation de l’ADN
2) Modification post-traductionnelle de la conformation des Histones
3) Expression des microARNs
1) Méthylation de l’ADN
(-CH3)
→ modifiant la transcription du gène en diminuant son expression => éteindre le gène.
2) Modifications Post-Traductionnelle de la conformation des Histones
= compaction de l’ADN modifiée.
=> accessibilité de l’ADN est également modifiée : compaction/relaxation de l’ADN
Alcool modifie l’aspect des Histones :
→ Inhibe l’expression de certains gènes (= Répression de la Transcription) & Facilite l’expression d’autres gènes (= Augmentation de la Transcription), que chez un individu sain.
3) L’expression des microARNs
= ARN simple brins (21-24 nucléotides)
=> Répresseurs de la Traduction en s’hybridant à l’ARNm
=> Vont perturber/bloquer la Traduction des ARNm normaux : par Inhibition
Quels sont les effets de l’alcool chez les hommes ?
= Alcool modifie l’expression des gènes chez les spermatozoides : peut modifier le génome des spermatozoides
=> IMPACT chez le futur enfant
Objectif ZÉRO alcool…
=> Pendant la grossesse
=> Dès le projet de grossesse
- pour la future mère ET le futur père
(Alcool modifie le développement du futur enfant)
Combien de chromosomes retrouve-t-on dans nos cellules ?
46 Chromosomes
→ 1 à 22 Autosomes
→ 1 paire de Chromosome Sexuel = Gonosomes XX ou XY
Qui observent et analysent ces maladies ?
=> Médecins généticiens
À quoi sert notre génome ? (3)
- Construire nos organes
- Mettre en place toutes nos caratcéristiques
- Assurer les fonctions de nos organes
