Thibodeau 1 Flashcards
souris consanguines
• homozygotes à tous les
locus
—> obtenues par croisements répétés entre frères et sœurs
• identiques entre elles et les bébés sont identiques aux parents
• représentent une forme d’immortalité
« Lois de la transplantation »
• Succès sur des souris consanguines
• Échec entre des lignées différentes de souris consanguines
• Succès du parent à la F1; Échec de la F1 au parent
• Succès de F2 à F1
• Échec (généralement) du parent non-consanguin à F2
2 nécessites pour les lois de transplantation
• Contrôle génétique (Locus d’histocompatibilité)
• Expression co-dominante (polymorphisme)
Et si il n’y avait pas co-dominance?
First set rejection
Temps ~ 14 jours
—> nécrose
Second set rejection
-importance?
2e rejet est plus vite —> «mémoire» suggère l’implication du système immunitaire
Démonstration de rôle des c T
En transférant les cellules T d’une souris ayant fait un rejet de greffe à une souris naïve
—> rejet de greffe «second set» par la souris naïve
—> le transfert du sérum (anticorps) n’accélère pas le rejet
Xenograft
tissue transferred between different species
Xenogreffes acceptés par qui?
Souris « nues »
—> n’ont pas de thymus = pas de c T
Explique
• removal of the CD8 + population alone had no effect on graft survival, and the graft was rejected at the same rate as in control mice
• Removal of the CD4 + T-cell population alone prolonged graft survival from 15 days to 30 days.
• removal of both CD4 + and CD8 + T cells resulted in long-term survival (up to 60 days) of the allografts
both CD4 + and CD8 + T cells participated in rejection
c T restriction par le CMH
récepteur des cellules T doit voir l’Ag mais doit aussi reconnaitre le CMH du soi aussi (spécificité double)
sélection thymique vise à
générer un répertoire
capable de reconnaitre (pas trop fortement) le CMH…
dans ce cas- ci H-2k. Il n’y a pas d’étape dans ce processus qui « empêche » la reconnaissance de H-2b
—> certains RcT éduqués à reconnaitre H-2k peuvent parfois reconnaitre d’autres haplotypes, dont H-2b
Phase de sensibilisation
antigenreactive lymphocytes of the recipient proliferate in response to alloantigens on the graft
—> CD4 + and CD8 + T cells recognize alloantigens expressed on cells of the foreign graft and proliferate in response
The response to major histo-compatibility antigens involves recognition of either the donor MHC molecule directly (direct presentation) or recognition of peptides from donor HLA in the cleft of the recipient’s own MHC molecules (indirect presentation).
Rejet aigu
Mechanisms most common are cellmediated reactions
• influx of immune cells into the graft (Among these are T cells, especially CD4 , and APCs, often macrophages)
cytokines secreted by T h cells play a central role
AUTOGREFFE
Même individu
ISOGREFFE (greffe syngénique)
Entre individus génétiquement identiques (jumeaux identiques, souris consanguines)
ALLOGREFFE:
Entre individus génétiquement différents de la même espèce
Une greffe de peau sera généralement rejetée très rapidement (rejet hyper-aigu) …plus rapidement qu’une allogreffe chez la souris (rejet aigu) .
Pourquoi?
principalement à cause des Acs préformés contre le système ABO qui est absent chez la souris
(mais dans certains cas aussi par des Acs préformés contre CMH)
Chez l’humain: quoi faire avant la transplantation (3)
1)Typage A B O
2)Typage HLA
3)Présence d’anticorps contre le donneur
Groupes ABO Ag et ac
—> non compatibilité donne rejet important
premiere exigence
REJET HYPERAIGU
massive infiltration of macrophages and lymphocytes at the site of tissue destruction, suggestive of T H -cell activation and proliferation
—> Acute AMR (antibody mediated rejection) may also be involved during this stage; it is the suggested cause of 20% to 30% of acute rejection cases
IMMUNOSUPPRESSION spécifique
idéal
- Vise les cellules impliquées ou
- Vise les molécules impliquées
• Anticorps monoclonaux ou molécules recombinantes:
- Anti-CD3: Déplète cellules T
- Anti-IL-2R: Déplète cellules T activées
- Anti-molécules d’adhésion: Bloque contacts
- Anti-cytokines:Inhibe activation cellulaire (IL-2) ou
mécanismes effecteurs (TNF, IFN…)
- Anti-CD40L: Empêche co-stimulation
- CTLA4-Ig: Empêche co-stimulation = LT deviennent anergiques—> greffe survie
Immunosuppression Non-spécifique
- Vise les cellules en division
- Toxique
- Augmente risque de cancers, infections, hypertension…
• Most often, these mitotic inhibitors are combined with immunosuppressive drugs such as corticosteroids—> help prevent acute episodes of graft rejection.
•Inhibiteurs mitotiques:
- Azathioprine: Bloque synthèse des purines
- Cyclophosphamide: Agent intercalant, alkylant
- Methotrexate: Bloque synthèse des purines
- Prednisone: Anti-inflammatoire
•Métabolites fongiques:
- Cyclosporine: Bloque synthèse Il-2 et IL-2R
•Métabolites bactériens:
- FK506: Bloque synthèse Il-2 et IL-2R
- Rapamycin: Bloque Th en G1; inhibe mTOR
Rejet chronique
Mois/années suite à que le rejet aigu ait subsidé
Mechanisme avec réponses humorale et à médiation cellulaire
(Ac contre la greffe trouvés)
—> peu d’améliorations au rejet chronique
—> médicaments immunosuppresseurs font peu pour diminuer le rejet chronique
RÉACTION DE GREFFON CONTRE L’HÔTE (GVH)
Suite à une allogreffe de cellules souches (d’une autre personne)
—> c T alloreactives (du donneur) sont activées par les c dendritiques du récipient :
Cause graft versus host disease (GVHD) et tue/endommage plusieurs tissus
Comment éviter GVHD
S’il n’y a pas de c dendritiques du receveur, les LT ne vont pas s’activer (CMH) = pas de GVHD
horror autotoxicus
autoimmunité
● Affecte 5 à 7% de la population
● Présence de lymphocytes auto- réactifs circulants
Exemples de maladies auto-immunes
rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS), systemic lupus erythematosus (SLE, or lupus) and certain types of diabetes
2 types de maladies auto-immunes
MALADIES SPÉCIFIQUES D’ORGANES
MALADIES AUTOIMMUNES SYSTÉMIQUES
Tolérance centrale
Enlève les LT et LB auto réactifs (reconnaissent Ag du soi avec une forte affinité) dans les organes lymphoïdes primaires
—> thymus & moelle osseuse
Tolérance peripherale
2e barrière
• inactive lymphocytes auto réactifs dans les tissus lymphoïdes secondaires
• fait des lymphocytes qui inhibent les réponses immunitaires contre le soi
MALADIES SPÉCIFIQUES D’ORGANES
Ag cible unique a un organe/glande
● Médiées par une lésion cellulaire directe
- Reconnaissance par cellules T ou anticorps
- Lyse des cellules et/ou inflammation
- Remplacement par tissus conjonctif: fonctionnement de l’organe décline
● Médiées par des anticorps agonistes ou antagonistes
- Régulent la fonction de récepteurs
DIABÈTE SUCRÉ INSULINODÉPENDANT
attaque spécifique d’organe
• type 1 : moins commun que type 2
• attaque auto-immune des c bêta du pancréas - dans les ilots de Langerhans (productrices d’insuline)
• Débute par l’infiltration de T CD8 et macrophages (insulite) - synthèse de cytokines (IL-1, TNFa, IFN-g)
• Infiltration des T CD4 - réaction DTH (Delayed-type hypersensitivity)
• production d’Ac
Exemples (2) AUTOIMMUNITÉ MEDIÉE PAR DES ANTICORPS BLOQUANTS OU STIMULANTS
Maladie de Graves
&
Myasthénie
Maladie de Graves
Affecte la glande thyroïde —> suractivation (hyperthyroidisme)
• production d’Ac qui se lient au récepteur de TSH
—> production en excès d’hormones thyroïdiennes
Myasthénie
Médié par Ac bloquants
—> production d’Ac qui se lient à aux récepteurs d’acetylcholine (AchRs) sur les terminaisons de muscles
—> bloque la liaison de l’acetylcholine au récepteur & induit lyse cellulaire par complément
affaiblissement des muscles squelettiques
MALADIES AUTOIMMUNES SYSTÉMIQUES
● Dirigées contre plusieurs antigènes
● Impliquent simultanément plusieurs organes
● Impliquent généralement les cellules B et T
● Lupus, arthrite…
LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINÉ
systemic lupus erythematosus (SLE)
● Surtout chez les femmes de 20-40 ans
● Fièvre, faiblesse, éruption cutanée, arthrite…
● Anticorps dirigés contre l’ADN, histones, globules rouges, plaquettes etc
-anémie, thrombocytopénie, hypersensibilitée de type III …
● Activation excessive du complément
Passage d’un état physiologique à pathologique causé par?
par
une activation du système immunitaire envers le « soi ».
Passage d’un état physiologique à pathologique causé par
une activation du système immunitaire envers le « soi ».
Facteurs impliqués:
• Présence de clones auto-réactifs et bris de tolérance
• facteurs :
- neuro-endocriniens
- génétiques
- de l’environnement
Maladies auto-immunes plus prevalentes chez quel sexe?
Chez les femmes
Rôle de la génétique dans les maladies auto-immunes
Certaines allèles du CMH sont reliées à une plus grande prédisposition à quelques maladies auto-immunes
Ex. Ankylosing spondylitis : HLA-B27 sont 90% plus prônés à avoir la maladie
Calcul du risque relatif d’un allèle à la maladie
(Ag+/Ag-) maladie / (Ag+/Ag-) gr contrôle
Un exemple qui montre le rôle de la génétique dans les maladies auto-immunes
la pénétrance de la maladie est supérieure chez des jumeaux identiques vs non-identiques
Facteurs de l’environnement qui favorisent les maladies auto-immunes
Infections, toxines, stress, nourriture : sel, gluten, etc
Importance de la flore intestinale ???
La microbio te est associée avec la tolérance
—> antibiotiques tuent al microbiote
—> alimentation affecte la microbiote
Ex émulsifiants perturbent l’équilibre de la microbiote intestinale
Mimétisme moléculaire:
situation où une molécule ressemble structurellement à une autre molécule, ce qui lui permet de se lier à la même cible biologique
—> peut se produire lorsque des antigènes étrangers (comme des bactéries ou des virus) présentent des structures moléculaires similaires à celles des molécules naturelles de l’organisme (auto-antigènes) = maladie auto immune déclenchée
Interleukin-17
key cytokine that links T cell activation to neutrophil mobilization and activation
—> can mediate protective innate immunity to pathogens
—> contribute to the pathogenesis of inflammatory diseases, such as psoriasis and rheumatoid arthritis.
Secukinumab
un anticorps monoclonal de souris spécifique contre l’interleukine-17A humaine
—> principalement pour le traitement du psoriasis et de la spondylite ankylosante.
