Nathalie 3 Flashcards
2 phases de la réponse immunitaire
1) expansion - apres activation par Ag
2) contraction (apoptose) - pour avoir quelques c mémoire
Activation des lymphocytes T
1) reconnaissance de l’antigène par le RCT et le co-engagement du co-récepteur CD4 ou CD8 avec le CMH
2) CD45 dephosphoryle Lck et Fyn = gain d’activité
3) Lck et Fyn phosphorylent les ITAM du CD3/TCR —> permet de recruter ZAP-70 via le domaine SH2 des ITAM zeta
4) La proximité de Lck permet de phosphoryler ZAP-70
5) ZAP-70 est actif et peut enclencher la cascade de signalisation
ZAP-70 est quoi?
une tyrosine kinase
Activation de ZAP-70 fait quoi
permet la phosphorylation de molécules adaptatrices (LAT, SLP-76) qui propageront le signal vers différentes voies de signalisation
—> PLC gamma se lie à la molécule adaptatrice LAT phosphorylée
= PLC gamma est phosphorylee et activée
PLC gamma phosphorylee par LAT fait quoi?
Se mobilisé vers la membrane rejoindre son substrat PIP2
—> hydrolyse du PIP2 (phospholipide membranaire) en IP3 et DAG
Hydrolyse du PIP2 par PLC gamma fait quoi?
PIP2 —> IP3 et DAG : initient 3 voies de signalisation
1) IP3 : permet l’augmentation du calcium intracellulaire —> activation d’une calmoduline phosphatase dépendante, la calcineurine qui déphosphoryle le facteur de transcription (FT) NFAT (permet à NFAT de migrer au noyau)
2) DAG : DAG reste au niveau de la membrane et active PKC (protéine kinase C; sérine/thréonine kinase) qui phosphoryle différents substrats qui libère le FT NFkB afin qu’il puisse aller au noyau
3) Le DAG fixe et active RasGRP/Sos. Ceci mène à l’activation de la petite protéine G ras. Ras inactif échange son GDP contre GTD, devient actif. Ceci active la voie des MAP kinases (succession de phosphorylation par une cascade de protéine kinase). En résulte la phosphorylation des FT Fos et jun qui forme l’hétérodimère AP1 qui permet la transcription de gènes nécessaires à la prolifération cellulaire et la production d’IL-2
—> NFAT et NFKB entre au noyau et activent divers gènes y compris IL-2
Trois FT requis pour induire le programme requis pour la prolifération et la différenciation des cellules T (dont le gène clé IL-2)
L’action des trois FT NFAT, AP-1 et NFKB
—> NFAT dimérise avec AP1: se lie à l’enhancer de l’IL-2
Aussi besoin de NFKB
Action de la cyclosporine
inhibe la déphosphorylation de NFAT ce qui bloque l’activation des T
—> puissant immunosuppresseurs utilisés en clinique pour la survie des greffons
Pourquoi est-ce que la reconnaissance antigenique n’est pas suffisante pour l’activation des c T?
car risque d’activer des cellules T autoréactives qui auraient échapper à la sélection négative)
—> La costimulation permet de s’assurer que la cellule T répond dans un contexte de danger. Les CPA vont fournir la co-stimulation seulement dans un contexte infectieux.
—> Ici on parle de cellules T naïves
La costimulation via CD28 n’est pas requise pour les cellules T effectrices et mémoires.
Signal de costimulation dans lymphocytes (2)
1) CD28 envoie un signal positif - lié avec B7 (CD80)
—> L’expression de CD28 est constitutive sur les lymphocytes T
•Le signal de costimulation entre en synergie avec les signaux couplés au RCT pour augmenter la production d’IL-2 et la prolifération des T. En son absence il n’y a pas de réponse T
B7, deux formes existent B7.1 ou CD80 et B7.2 ou CD86
2) CTLA4 envoie un signal négatif - lié avec B7 (CD80)
—> L’expression de CTLA4 est induite suite à l’engagement du RCT
—> prévient sur activation des LT (pourrait être nocif)
2 interactions négatives des LT & leur fonction
• pour éviter hyper activation des LT
1) CTLA4 —> régule prolifération des LT au début de la reponse
• lie CD80/CD86
2) PD1 —> supprime l’action des LT plus tard dans la Rx immunitaire (tissus periphéraux)
Interagit avec ligands PDL-1 & PDL-2
—> c cancéreuse peut l’exprimer = réprime action des LT
• bloquer la liaison de CTLA4 et PD-1 avec des médicaments est un traitement anticancéreux : accroît l’action des LT sur les c cancéreuses
Anergie
C’est quoi?
Comment?
état d’inactivation marqué par l’incapacité des cellules T à proliférer en réponse à un Ag
—> Le choix entre l’expansion clonale ou l’anergie est déterminé par la présence ou absence de costimulation
Costimulation et IL-2
La co-stimulation régule positivement l’expression de l’IL-2 et de son récepteur
—> permet l’expansion clonale
• La costimulation augmente la demi-vie de l’ARNm de l’IL-2 qui
amène prolifération et différenciation des T
Seuls CPA a pouvoir activer un LT naïf
cellules dendritiques sont les meilleurs CPA et sont les seules capables d’activer les lymphocytes T naifs
—> Macrophages et LB ne peuvent pas activer un LT naif
• L’activité de costimulation (fournit par CD80 et CD86) augmente suite à l’activation (causé par la présence d’un agent infectieux) des CPA
Étapes pour l’entrée des lymphocytes T par diapédèse dans les ganglions lymphatiques
indépendante de l’Ag
1) CD62L ou L-sel se lie aux sucres des adressines vasculaires CD34 et Glycam-1 = rolling
2) migration des lymphocytes T naifs dans les ganglions est médiée par la chémokine CCL21 (lié par le récepteur au chémokine CCR7 exprimé sur les LT naïfs)
3) L’interaction CCL21/CCR7 va activer l’intégrine LFA-1(augmentation de l’affinité pour son ligand ICAM-1). Ceci permet d’arrêter la progression dans le sang (adhésion) et l’entrée par diapédèse dans les organes lymphoides secondaires.
HEV: high endothelial venue (dans les nodules lymphatiques)
Les lymphocytes T naïfs expriment:
-molécules d’adhésion CD62L (ou L-sélectine) et LFA-1
-récepteur de chimiokine CCR7 (ligand CCL19 et CCL21)
Différence CD immatures et matures
Immatures :
• dans les tissus
• faible expression du CMH I et II et des molécules de co-stimulation
• n’exprime pas CCR7
• forte activité phagocytaire et micropinocytaire
Mature:
• migre dans les organes lymphoïdes
• augmentation de l’expression:
CMHI, CMHII, CD80 CD86 (B7 ?) (co-stimulation)
• gain de l’expression:
molécules d’adhésion (interaction avec T), CCR7 (chimiokines attire LT)
• augmentation de la présentation antigénique
•diminution de la phagocytose
• sécrétion de chémokine (CCL18) qui attire les lymphocytes T naifs
Qu’est-ce qui induit la maturation des cellules dendritiques
la reconnaissance d’une infection: SIGNAL DANGER
1) TLR reconnaît PAMP
2) Cytokines (inflammation induite par la réponse innée)
3) Macropinocytose: via activation des TLR
a) internalisation et dégradation des virus qui induira la reconnaissance des ARN double-brins
b) dégradation des bactéries qui permettra la reconnaissance de l’ADN bactérien (CpG non méthylés)
Chemin parcouru des LT naïfs
1) LT naïfs entrent dans les ganglions lymphatiques
•L’Ag est amené du site d’infection au ganglion par les cellules présentatrices d’Ag (cellules dendritiques qui patrouillent les tissus)
2) LT cherchent leur Ag à la surface des CPA
3a) Si l’Ag est absent le lymphocyte T retourne dans la circulation
3b) Si l’Ag est présent, le lymphocyte T prolifère et se différencie en effecteur.
Les lymphocytes T effecteurs peuvent maintenant migrer au site de l’infection
et éliminer l’agent infectieux
ligand de VLA-4
(Intégrine)
VCAM-1
—> exprimé aux endothéliums activés par l’infection
VLA-4 exprimé par les LT activées par la reconnaissance antigénique = permet l’adhésion des c
Modification de l’expression de molécules de surface des LT activés
1) Arrêt de l’expression de CD62L (L-selectine)
—> bloquent leur entrée dans les organes lymphoides secondaires
2) exprime une nouvelle intégrine, VLA-4
—> permet l’adhésion des cellules T aux endothéliums activés par l’infection qui expriment le ligand de VLA-4, VCAM-1
RÉPONSES PHYSIOLOGIQUES QUI REQUIÈRENT L’IMPLICATION D’UNE(DES) CYTOKINE(S)
Induction de la réponse immunitaire cellulaire
Induction de la réponse immunitaire humorale
Hématopoïèse
Cicatrisation des plaies
C’est quoi une cytokine
** toute molécule permettant la communication entre les cellules immunitaires**
Protéines régulatrices de faible masse moléculaire secrétées en réponse à de nombreux stimuli.
—> Rôle dans la communication de cellule à cellule (similaire à une hormone; messager du système immunitaire). (Localement en général)
Agissent en se liant à des récepteurs de cytokine
•Certaines cytokines possèdent des fonctions effectrices directes
Chimiokines definition
sous-populations de cytokines dont l’action consiste à faire migrer les cellules immunitaires d’un organe, ou même d’une partie d’un organe, vers un autre
—> Les chimiokines font parties d’une classe de molécules appelées chimioattractants
—> attirent les cellules exprimant le récepteur vers les régions où leur concentration est la plus élevée