Nathalie 2 Flashcards
Éducation thymique
Sélection +
survie des cellules T dont les TCR reconnaissent les molécules du CMH du soi
Éducation thymique
Sélection -
élimination des cellules T qui réagissent trop fortement avec le CMH du soi
Thymocytes c’est quoi?
Les cellules en cours de différenciation dans le thymus
4 sous-populations principales de thymocytes
DN: double négatif (précurseur)
DP: double positif (immatures)
SP: simple positif - CD4 ou CD8(matures)
98% des thymocytes font pas quoi?
N’arrivent pas à la maturation
Stade du réarrangement de la chaîne bêta et de la chaîne alpha du TCR
Qu’est-ce qui est exprimé sur la surface cellulaire du pre-TCR
Pre-T alpha (invariable)
Chaîne bêta du TCR
complexe CD3
Qu’est-ce qui indique que la beta-sélection a eu place
L’expression du pre-TCR à la surface cellulaire
—> indique qu’un réarrangement productif de la chaîne bêta a eu lieu
—> dégradation du RAG2 pendant la prolifération = arret de rearrangements au locus de la chaîne bêta = exclusion allelique
Quand est-ce que l’expression de la chaîne pre-alpha est perdue
Lors de la différentiation en thymocytes DP
Qu’est-ce qui arrive qui permet le réarrangement du locus alpha du TCR?
Arrêt de prolifération stabilise la protéine RAG2
Le thymus doit être constamment colonisé par quoi?
par des précurseurs hématopoiétiques provenant de la moëlle osseuse
Les c épithéliales thymiques expriment quoi?
les CMH de classe I et II
(C dendritiques aussi)
Ou se retrouvent les c dendritiques dans le thymus ?
à la jonction corticomédullaire
(C de la lignée hématopoiétique)
l’expression
de molécules de surface (CD4, CD8 et CD3)
Permet de faire quoi?
Permet de suivre Le développement des thymocytes
—> La différenciation d’un précurseur en cellules T matures CD4SP ou CD8SP prend trois semaines
Molécules de surface exprimées sur les 4 sous-populations de DN
CD44:molécule d’adhésion
CD25: chaîne alpha du récepteur à l’IL-2
C-kit:récepteur du facteur de croissance des cellules souches
CD44 et C-kit perdues à DN3 (exprime pré-RCT) —> c arrêtent de proliférer afin d’effectuer le réarrangement complet de la chaîne beta du RCT
(Débuté en DN2 - réarrangement D-J)
Beta selection
C’est quoi? Arrive quand?
1) L’expression du pré-RCT à la surface cellulaire indique au thymocyte qu’un réarrangement productif de la chaîne beta a été effectué.
2) arrive au stade DN3
—> ne nécessite pas d’interaction avec un ligand
Conséquence de la sélection positive et négative
création d’un répertoire de cellules T restreint au CMH mais autotolérant
Est-ce que la mort des thymocytes DP est plus souvent par manque de sélection positive ou par conséquences de la sélection négative ?
La majorité des thymocytes DP meurent par manque de sélection positive
~2-5% des DP meurent par sélection négative (autoreactivite)
Rôle des macrophages dans le thymus
phagocytose des thymocytes qui meurent pendant le développement thymique
—> contribuent pas au processus de sélection
Ou sont les thymocytes pendant la sélection positive?
La sélection positive se fait au stade DP lorsque les thymocytes sont dans le cortex (seules les cellules épithéliales expriment les molécules de classe I et II du CMH)
—> (dans cette interaction les molécules du CMH du soi sont chargées avec des peptides dérivés des protéines du soi).
—> sélection positive va induire la migration des thymocytes DP vers la jonction corticomédullaire et la médulla où se trouvent les cellules demdritiques
Ou sont les thymocytes pendant le selection négative
La sélection négative se fait à la jonction cortico-médullaire au stade DP et dans la médulla au stade SP
Effet de l’absence des molécules de classe I ou de classe II du CMH
sur le développement des thymocytes
Pas de CHM I : pas de LT CD8+
Pas de CMH II: pas de LT CD4+
—> sélection positive : c doit interagir avec le CMH du soi
Sinon : mort par apoptose
N’affecte pas génération des thymocytes DN & DP (indépendant du ligand)
Mode d’action des superantigenes
(Exogènes ou endogènes)
• se lient sous leur forme entière aux molécules de classe II du CMH à l’extérieur de la niche à peptide. (Leur liaison n’est pas restreinte par l’haplotype du CMH)
• Uniquement la région Vbeta du RCT sera impliqué dans la reconnaissance des superantigènes.
—> permet à une grande proportion de cellules T de répondre (plus de 5% des cellules T).
production massive de cytokines = toxicité systémique
—> ex. b causant empoisonnement alimentaire produit toxine qui agit comme super antigène
Superantigen endogène : protéines codées par des rétrovirus endogènes, qui se sont intégrés dans le génome
Principales caractéristiques de la sélection des cellules T dans le thymus
Selection + (Restriction au CMH du soi)
• dans cortex
• via c épithéliales
• Survie des thymocytes porteurs de RCT capables d’interagir avec le CMH du soi
Sélection - (Autotolérance)
• dans Jonction cortico-médullaire et médulla
• via Cellules dendritiques et cellules épithéliales médullaires
• Élimination des thymocytes porteurs de RCT de haute affinité pour le CMH du soi
Comment le processus de sélection négative n’élimine pas
tout le répertoire sélectionné ?
HYPOTHÈSE DE L’AFFINITÉ (AVIDITÉ)
—> Différence d’affinité d’environ 3X entre ligand de sélection positive et négative
—> la force du signal transmis par le RCT dicte le devenir du thymocyte
Seuls les thymocytes dont les RCT se lient faiblement aux complexes CMH-peptide subissent la sélection positive et évitent la sélection négative
3 modèles du Choix de différenciation vers la voie CD4 ou CD8
INSTRUCTIF : génération d’un signal différent par un RCT+CD8 interagissant avec CMH I que par un RCT-CD4 interagissant avec un CMHII. Ce modèle est basé sur la fait que le co-récepteur CD4 est plus fortement associé à la tyrosine kinase lck (joue un rôle clé dans la transmission du signal via le RCT). Il y aura donc un signal différent selon qu’on engage une molécule de Classe I avec RCT-CD8 ou classe II avec RCT-CD4
STOCHASTIQUE : arrêt aléatoire d’expression d’un des deux co-récepteurs. Suivi d’un 2ème test pour vérifier que le bon co-récepteur est exprimé. Il y aura survie seulement si la cellule a gardé le bon co-récepteur.
Supporté—> CINÉTIQUE DE LA LIAISON : diminution de l’expression de CD8 par tous les thymocytes DP recevant un signal de sélection positive. Les DP ayant un RCT restreint au CMHI arrêteront de recevoir un signal via le RCT car le co-engagement du RCT avec le co-récepteur est nécessaire, les cellules sauront donc qu’elles ont restreintes au CMHI. Elles arrêteront l’expression de CD4 et regagneront l’expression de CD8. Si le thymocyte continue de recevoir un signal via le RCT, sait que restreint au CMHII, conserve l’expression de CD4 et éteint définitivement l’expression de CD8
Cellules Treg font quoi?
mécanismes de maintien de la tolérance au soi
—> expriment CD25 et le facteur de transcription Foxp3
• Inhibe la prolifération d’autres cellules T in vitro
• Inhibe le développement de maladies autoimmunes chez la souris (diabète, sclérose en plaques…)
• Leur suppression est antigène spécifique (nécessite leur stimulation par le RCT)
•Nécessite un contact cellulaire entre Treg et cellule cible
Impact clinique des Treg
• déplétion de Treg pour améliorer la vaccination
• déplétion de Treg pour améliorer la réponse anti-tumorale
• injection/activation de Treg pour traiter les maladies autoimmunes
2 types de Treg
-Treg naturelles: se développent dans le thymus, voie alternative de différenciation pour les lymphocytes T autoréactifs
-Treg induites: se développent à partir des cellules T CD4 conventionnelles lors de la réponse immune
