therapies ciblées Flashcards
def Thx ciblées
Rx qui ciblent des processus bio précis propres a une ou des mx (vs la chimio qui interfere a diff etape de la division cell)
Explique role tyrosine kinase ABL en temps normal
- gene ABL : code prot transmembranaire exprimant tyrosine kinase
- tyrosine kinase ++ regulée pour controler la prolifération cellulaires & regulation via :
1) facteur de croissance
2) retrofeedback
son role est d’enclencher la cascade enzymatique de signalisation cellulaire. DONC une fois mutée, sont dysfonctionnelles au fonctionnement cellulaire
lien entre chromosome de philadephie et LMC
Mutation cell souche = gene ABL fusionne avec gene BCR = tyrosine kinase devient indep des facteurs de croissance et de CT ==>
- division cell cte sans ligand sur R
- prolif cell
pu de feedback (apoptose)
==>leucémie LMC
2 groupes de prot à activité tyrosine kinase
1) prot avec (receptor TK, ex. EGFR)
2) sans site de liaison extracellulaire (nonreceptor TK)
VF recepteur VEGF a besoin d’etre muté pour promouvoir la croissance tumoral et avoir un action du l’angiogénèse
FAUX, pas besoin
on sible don cpas slm les tyrosine kinase mutées mais aussi les normales
quand R tyrosine kinase est dysfonctionnel, c’est quoi les exemple de processus impliqué qui affecte la survie cellulaire
prolifération perte de differentiation aug motilité invasion angiogense inhibition apoptose
MA tyrosine kinases inhibiteurs (TKI)
- Inhibition enz mutée a/n INTRAcellulaire (besoin de penetrer ds la membrane)
- Petite molécules <500Da
- I cytoplasmique des prot de signalisation cellulaire
Nomenclature TKI
-nib
Expliquer E2 ex N des TKI
inhibition se fait preferentiellement sur les enzymes mutées mais ya aussi plein d’autres cellules ds le corps qui px exprimer le meme ezyme (ex gfr)
donc toxicité vient surtout pcq on touche les cell normales
Explique + exemple resistance/echec aux TKI
la maj des echec acs d’un mutation ponctuelle du site de liaison de ATP ds les domaines de liaison de l’enzyme.
Ya des mutation qui vont pouvoir etre contourné en aug les doses
Donne des exemple de cible pour les TKI
anti-BRAF
anti-MEK
Quel TKI est fucking photosensible
vemurafenib
ind. melanome
Comment expliquer que anti-BRAF dabafenib est bcp moins toxique que vemurafenib?
Ic50 : [] que ca prend pour inhiber les proliferation des cell muté.
BRAF yen a un peu partout dans le corps. les 2 ont la mm IC50 pour le muté = mm efficacité mais vemurafenib a plus d’affinité pour la forme “wild” 3:20 (moins specifique) = plus toxique
specificité Vs selectivité
- specifique : cible la forme mutée de enz > enz sauvage
- sélectivité : inhive slm la cible (TK) impliqué ds la maladie **aucun Rx est specifique a juste 1 kinase)
Expliquer pk anti-BRAF pour melanome on px avoir une reponse bonne puis apres tx cesser de marcher?
On bloque le BRAF super ca marche pour un bout MAIS la cell a d’autres voies pour activer (ex. MEK) = les utilise et ça vient que le Tx marche pu apres X temps.
DONC, combinaison de 2 Rx (anti-BRAF + anti-MEK) donne des rep interessant pcq on bloc les 2 voies
VF antiBRAF + anti-MEK donne une meilleure efficacité au profit d’une moins bonne tolérabilité
FAUX : + efficace et tox diff, mm que sur certains point tolérance meilleures
DMT est > quand les 2 sont combinés
Exemple de mécanismes de R des TK
1) mutation cibles (= utilise Rx de generations diff)
2) activation de voies accessoires (= combinaison de Rx)
3) mutation du site de liaison (EGFR)
4) surexpression voies alternatives
5) mutation KRAS (EGFR)
6) tumeur vont ds des sites sanctuaires (ex cerveau)
que les TKI ont des cibles multiples ça change quoi pour nous?
1) indications nombreuses
2) molé tres peu selectives = px etre + toxiques (“dirty drugs”, ex : regorafenib, sora, suni)… passe en 4,5e ligne
Quelles sont les 2 cibles possibles des anticorps
- recepteur
- ligand (ex. facteur de croissance, CTK… VEGFA)
EXTRACELLULAIRE
mécanisme complémentaire : liaison Ac pour activer immunité cellulaire (phago, complement)
VF : les anticorps ciblent pas necessairement le R muté
VRAI
Ex : panitumab et cetuximab sont efficace slm si KRAS etre sauvage
dans d’autres situation besoin que soit muté
VF: les principes d’IC50 et de selectivité pour les anticorps sont pareils que pour les TKI
FAUX
Ac ont une cibles tres precis, mais autant sur la sauvage que mutée
==>tox px etre leger diff + reactions a la perfusion
De facon tres generale, explique MA des anticorps VS TKI
- Ac anti-recepteur : bloc R + empeche ligand de l’activer
- TKI : empeche amorce de la cascade enzymatique
- Ac anti facteur de croissanc e: bloque le ligan et empache de se lier au recepteur
= bloc porlif cell et/ou angiogenese
pour les tumeurs solides, que ciblent les anticorps?
- portion transmembranaire du R
ou - ligand de la prot à TK
Action Ac antiCD
- mort cell par liaison de Ac aux cell NK
- phago médié par Ac
- médiée par activation de cascade complement
- induction apoptose
VF c’est pas encore possible avec la technologie de coupler un Ac a un agent de chimio
FAUX
permet d’aller porter chimio ds le cell tumoral.
oui ciblé pais pt que px se liberer ailleurs = domage collatéraux
MA anti-CTLA4?
- Le frein du syst immu : une cell va retrofeedback que la rep immu est suffisante = on se calme
Combinaison ds certaines tumeur, on donne anti-pd1 et anti-ctla4 ==>taux de reponses assez impressionnant mais au profit de toxicité tres importantes. - action puissante et generalisée a/n des ganglions
VF y’existe des anti PD1 en périphérie
VRAI
en combinant les freins c’Est extreme AF
VF les anti PDL 1 sont moins toxique pcq agissent sur la cell qui exprime PDL1 au lieu du lymphocyte
VRAI
action sur le ligand
Donne des ex de cibles thx des Ac monoclonaux
HER-2 EGFR VEGF CD PD-1 CTLA-4
Donne les tox IEGFR pour les TKI et pour les Ac
1) TKI :
- rash (svt)
- D
- stomatites
- fatigue
2) Ac : TKI +..
- paronychies, fissures cut
- reaction perf
- desordre electrolytique (Mg++) suivi necessaire hypomagnésie
Intx I EGFR
- Att ipp
- prise a jeun (sinon + toxique)
Toxicité HER2neu
Diminution de la FEVG
suivi nécessaire + eviter la combinaison w chimio cardiotoxique
VF HER2 a pas besoin d’etre muté
VRAI, amplificaiton génique ok (surexpression)
MA I mTOR
concretement, permet prevenir angiogense et prolifération d’un certain nb de type cellulaires tumoraux
Quel E2 tres imp on doit suivre avec le ImTOR
toxicité pulmonaire, penumonites
Toxicité BCR-ABL (TK)
- oedeme périphérique**
- arthralgie, myalgies**
- ND
- myelosupp (si mx avancée ++)
- rash**
- attention QT pour certains
Toxicités VEGF
VEGF imp pour croissance tumeur (angiogenese)
1) TKI et Ac :
- Saignements**
- thrombose**
- retard guerison plaies**
- proteinurie
- HTA** (genre 200 pas 140)
2) Ac :
- perforation intestinale**
3) TKI :
- atique
- dysphonie
- erythrodysesthesie palmoplantaire
hypothyroidie???
Donner les 8 TK multicibles
- imatinib
- lenvatinib
- pazopanib
- ponatinib
- regorafenib
- soragenib
- sunitinib
- vandetanib
suivi ++ serré, tire a G et a D
E2 imp a surveiller du sunitinib**
HTA
syndrome main-pied
evaluation fct thyroidienne
Quelle TK cible I BRAF
serine-thréonine kinases
Toxicité des antiBRAF*****
- rash
- carcinome basocellulaires
- photosensibilité
- myalgies
- ND
- Fievre medicamenteuse **
- alopeicce partielle
Toxicité anti-MEK*****
- HTa
- Dim fraction ejection
- oedeme péri
- rash
- alo partielle
- tox oculaire
- erythrodysesthésie palmo-plantaire
Toxicité combinaison antiBRAF + antiMEK
moins de tt, mieux toléré en general
MAIS bcp +++ de fievre médicamenteuse
Toxicité BTK (de bruton)
- HTA
- D
- Rash
- INfx
- Saignements**
- Fibrillation auriculaire**
(donc defi encore anticoaguler & risque de saignement…)
Donne un IBTK qui serait une cleaner drug
acalabrutinib
+ specifique aux BTK
moins E2 EGFR (rash) et moins de saignements (TEC, SFK)
donne un TKI ALK qui penetre bien au SNC
alectinib
Toxicité TKI ALK
bradycardie
Toxicité CDK 4/6
ATTENTION HEMATO:
neutropénie**
thrombocytopénie**
Avantage des IPARP
prolonge durée sna progression de la mx et time to next treatment
toxicité anti-CD20
- IS
- Reaction liée a la perf (immunogénicité ou relargage de CTK, surtout premier infusion)
- tox cardiaque
toxicité générale a immunotherapie? + antidose
processus auto-immun qui px affecter tt les organes
- reversible
- irreversible (ex. hypophysite, DBT1
antidoste : CS, IS
