therapies ciblées Flashcards
def Thx ciblées
Rx qui ciblent des processus bio précis propres a une ou des mx (vs la chimio qui interfere a diff etape de la division cell)
Explique role tyrosine kinase ABL en temps normal
- gene ABL : code prot transmembranaire exprimant tyrosine kinase
- tyrosine kinase ++ regulée pour controler la prolifération cellulaires & regulation via :
1) facteur de croissance
2) retrofeedback
son role est d’enclencher la cascade enzymatique de signalisation cellulaire. DONC une fois mutée, sont dysfonctionnelles au fonctionnement cellulaire
lien entre chromosome de philadephie et LMC
Mutation cell souche = gene ABL fusionne avec gene BCR = tyrosine kinase devient indep des facteurs de croissance et de CT ==>
- division cell cte sans ligand sur R
- prolif cell
pu de feedback (apoptose)
==>leucémie LMC
2 groupes de prot à activité tyrosine kinase
1) prot avec (receptor TK, ex. EGFR)
2) sans site de liaison extracellulaire (nonreceptor TK)
VF recepteur VEGF a besoin d’etre muté pour promouvoir la croissance tumoral et avoir un action du l’angiogénèse
FAUX, pas besoin
on sible don cpas slm les tyrosine kinase mutées mais aussi les normales
quand R tyrosine kinase est dysfonctionnel, c’est quoi les exemple de processus impliqué qui affecte la survie cellulaire
prolifération perte de differentiation aug motilité invasion angiogense inhibition apoptose
MA tyrosine kinases inhibiteurs (TKI)
- Inhibition enz mutée a/n INTRAcellulaire (besoin de penetrer ds la membrane)
- Petite molécules <500Da
- I cytoplasmique des prot de signalisation cellulaire
Nomenclature TKI
-nib
Expliquer E2 ex N des TKI
inhibition se fait preferentiellement sur les enzymes mutées mais ya aussi plein d’autres cellules ds le corps qui px exprimer le meme ezyme (ex gfr)
donc toxicité vient surtout pcq on touche les cell normales
Explique + exemple resistance/echec aux TKI
la maj des echec acs d’un mutation ponctuelle du site de liaison de ATP ds les domaines de liaison de l’enzyme.
Ya des mutation qui vont pouvoir etre contourné en aug les doses
Donne des exemple de cible pour les TKI
anti-BRAF
anti-MEK
Quel TKI est fucking photosensible
vemurafenib
ind. melanome
Comment expliquer que anti-BRAF dabafenib est bcp moins toxique que vemurafenib?
Ic50 : [] que ca prend pour inhiber les proliferation des cell muté.
BRAF yen a un peu partout dans le corps. les 2 ont la mm IC50 pour le muté = mm efficacité mais vemurafenib a plus d’affinité pour la forme “wild” 3:20 (moins specifique) = plus toxique
specificité Vs selectivité
- specifique : cible la forme mutée de enz > enz sauvage
- sélectivité : inhive slm la cible (TK) impliqué ds la maladie **aucun Rx est specifique a juste 1 kinase)
Expliquer pk anti-BRAF pour melanome on px avoir une reponse bonne puis apres tx cesser de marcher?
On bloque le BRAF super ca marche pour un bout MAIS la cell a d’autres voies pour activer (ex. MEK) = les utilise et ça vient que le Tx marche pu apres X temps.
DONC, combinaison de 2 Rx (anti-BRAF + anti-MEK) donne des rep interessant pcq on bloc les 2 voies
VF antiBRAF + anti-MEK donne une meilleure efficacité au profit d’une moins bonne tolérabilité
FAUX : + efficace et tox diff, mm que sur certains point tolérance meilleures
DMT est > quand les 2 sont combinés
Exemple de mécanismes de R des TK
1) mutation cibles (= utilise Rx de generations diff)
2) activation de voies accessoires (= combinaison de Rx)
3) mutation du site de liaison (EGFR)
4) surexpression voies alternatives
5) mutation KRAS (EGFR)
6) tumeur vont ds des sites sanctuaires (ex cerveau)
que les TKI ont des cibles multiples ça change quoi pour nous?
1) indications nombreuses
2) molé tres peu selectives = px etre + toxiques (“dirty drugs”, ex : regorafenib, sora, suni)… passe en 4,5e ligne
Quelles sont les 2 cibles possibles des anticorps
- recepteur
- ligand (ex. facteur de croissance, CTK… VEGFA)
EXTRACELLULAIRE
mécanisme complémentaire : liaison Ac pour activer immunité cellulaire (phago, complement)
VF : les anticorps ciblent pas necessairement le R muté
VRAI
Ex : panitumab et cetuximab sont efficace slm si KRAS etre sauvage
dans d’autres situation besoin que soit muté
