Terapias dirigidas em doenças monogénicas

Question 1

Terapias – doenças monogénicas

Answer 1

1. Terapia de substituição proteica/enzimática
2. Terapia génica e baseada em RNA
3. Terapias “moduladoras”
4. Células estaminais, …

Question 2

1
Terapias de substituição proteica/enzimática

Answer 2

• doencas monogénicas por mecanismos de perda de função ( ausencia ptn)
• admin ptn em falta (necessita repetidas admin)

Question 3

Doença de Pompe

Answer 3

• AR
• mutações no gene GAA
  (gene codifica p enzima GAA, que transf glicogenio em glicose nos lisossomas)

tratamento modificador da doenca
- reposição enzimática → IOPD e LOPD
- Eficaz para melhoria função cardíaca e estabilização muscular

Question 4

2
Terapia génica e baseada em RNA

Answer 4

• dif abordagens…

Gene replacement
- introducao dCNA exogeno nas cels avo atraves vetor transf gene p subst gene mutado
- p doencas monogenicas c mutacoes de perda de funcao

Antisense Oligonucleotides (ASOs)
(Polímeros de ácido nucleico sintético de cadeia simples)
- regulam a expressão gênica p degradação mediada por RNase H e bloqueio estérico
- na degradação mediada por RNase H, os ASOs formam um heteroduplexo DNA-RNA com o RNA alvo, que é reconhecido e clivado pela RNase H

RNA interference (RNAi)
(siRNA, shRNAs, miRNA)
- degradacao mrna e regulacao transcricao

(RNase H-mediated ASO and RNAi are commonly used to target gain-of-function mutants that cause dominantly inherited diseases)

Genome editing
- pe, Crisp/Cas9 Permite produzir alterações do genoma com elevada precisão, assim ultrapassando o risco de
modificações não desejadas do genoma, por ligação “off-target”.

Question 5

Atrofia Muscular Espinhal 5q

Answer 5

• Degenerescência progressiva do motoneurónio-alfa
  (Atrofia e fraqueza muscular progressiva e irreversível)
• AR
• gene SMN1, exao 7
  (slides 23 e 24)
• gravidades fenotipica depende n copias gene smn2

TIPO
- 1(Werdnig-Hoffman Disease) – “non-sitters”
- 2 (Dubowitz Disease) – “sitters”
- 3 (Kugelberg-Welander Disease) - “walkers”

sintomas
- hipotonia
- fraqueza proximal simétrica progressiva
- …

terapia
- Substituição SMN1 (substituicao)
- Modulação codificação SMN2 (upregulation c promocaoinclusao exao 7 nos transcritos do exao 7)
- neuroproteção
- Melhoria força e função muscular

Question 6

Distrofinopatias

Answer 6

(Grupo de patologias que resultam de mutações no gene da Distrofina (DMD))
- recessiva ligado ao X
- Espetro clínico variável (Distrofias musculares de Duchenne e de Becker…)

sintomas
- atraso aquisicao linguagem
- Dificuldades cognitivo-comportamentais
- Cardiomiopatia & anomalias condução cardíaca
…

Tratamento
- Corticoterapia (melhora força e função)
- Modulação (genética) expressão gene DMD; Ação na cascata inflamatória
- Atalureno (aprovado para doentes com mutações nonsense)
- ETEPLIRSEN (Exon-skipping, o 51)

Question 7

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Question 8

3
Terapias “moduladoras”

Answer 8

• analise efeitos ptn anomalas, interferindo nas dif vias metabolicas
• molec p compensar os efeitos

Question 9

Acondroplasia

Answer 9

• gene FGFR3
  (Mesma mutação 99% casos))
• AD

tratamento
- pe, TA-46 q modula a sinalizacao do FGFR3 e restaura normal crescimento osso

Question 10

Polineuropatia amiloidótica familiar

Answer 10

• Doença neurodegenerativa rara, progressiva,altamente incapacitante e irreversível
• AD

sintomas
- neuropatia axonal sensitivo-motora dependente do comprimento com grande componente autonómico
- progride em poucos anos p necessidade marcha… 10-20 apos inicio sintomas SE NAO TRATADA