cancro hereditário vs. não hereditário (e retinoblastoma) Flashcards
hereditario vs multifatorial
here
- gene principal
(causal, elevada penetrancia)
- genes modificadores que modulam sua expressao
- fatores ambientais
multi
- poligenicos
(baixa pene)
- fatores ambientais com maior peso
- o + freq
CANCRO MULTIFATORIAL
- apenas var somaticas e apenas nas cels tumorais
- fatores do meio e perfil genético de suscetibilidade
Teoria de Knudson
- cel normal
- 1 mutacao (var num supressor)
- 2 mutacao (formacao cel fundadora)
- novas variantes … (acumulacao)
————————–
- multiplas var freq e com baixo impacto
- inf fatores ambientais
- risco de recorrência em familiares e descendentes é baixo
- diagnóstico pode ser necessário “excluir “ um cancro hereditário
- p ocorrer cancro tem de haver 2 var somaticas com perda de função no mesmo gene supressor tumoral
Cancro hereditário - 5 a 10%
- perfil genetico e ambiente influencia expressividade e penetrancia
- variante germ em todas as cels
teoria knudson
- var germ herdade, em gene supressor tumoral, hetero em todas cels
- inativacao do outro alelo, var somatica, so nas cels tumorais
- formacao cel fundaora
- se var germ for protooncogene, hetero é suf p malignizacao da cel, se for supressora, mutacao 2 alelos leva perda completa da sua funcao
———————————————————————————–
- num portador, tem var hetero em todas cels logo % ocorrer a mutação no 2º alelo numa das suas cels e mt elevada
(alta prob cancro, idades jovens e multiplo cancros na mm pessoa pois tem var em todas cels do corpo)
- inf menor ambiente e de polimorfismos
- var raras mas alta penetrancia
- risco p fam e de multiplos cancros
- geralmente, var germ num supressor ou num gene de reparacao dna
(2 casos em onco, RET ou MET)
- mais freq AD
(notas)
- p ambos é imp ident alt somaticas nas cels tumorais p terapia
(biopsia do tumor) - ident var germ no hereditario imp p diagnostico do cancro herditario e ident fam risco
(procura da var em cels normais) - mm genes podem associar se aos 2 tipos de cancro
estudo unico do tumor
- painel alargado
- var somaticas e eventualmente germ
- NGS
Porquê identificar o cancro hereditário?
portadores
- vigilancia
- cirurgia reducao risco
- quimioprevencao
nao portadores
- rastreio populacional
(risco de multifatorial como todos nos)
heterogeneidade
de locus
em cada família, pode estar envolvido um gene mutado diferente
(exemplo lynch, doenca hereditaria monogenica)
alelica
- situações monogénicas em que uma doença pode ocorrer por diferentes tipos de variantes de um genee em diferentes posições do gene
- orig dif manif clinicas e penetrancias
-
estudo familia
- identificar a var no caso fam mais sugestivo
(evitar fenocopias, distinguir casos esporádicos dos hereditarios) - NGS + utilizada (incluindo cnvs intragenicos), so sangue periferico, no caso index
- caso mais tipico (sexo raro, idade mais precoce, cancros multiplos…) p evitar formas multifatoriais (fenocopias)
Penetrância incompleta e expressividade variável:
- heterogeneidade alelica
- inativacao ou nao do 2 alelo
- genes modificadores
- ambiente
(…)
slide 29
qual o gene
(1) Critérios clínicos
(2) Padrão de tumores
(3) Estudos morfológicos
(4) Padrão molecular do tumor
estudo informativo
- encontrado gene causal
- ident fam portadores
- quando o estudo do caso índexidentifica uma variante que pode ser classificada como patogénica ou provavelmente patogénica
se informativo
- estudo em cascata fam risco
- portadores, vigilancia, tem risco especifico
- n portadores, c risco de multifatorial, rastreio geral da populacao
n infor
- nao confirma nem exclui
- Manter vigilância de todos os familiares em 1º grau
- reavaliar ciclicamente a classificação da variante
————————————————————————————————————————-
————————————————————————————————————————-
retinoblastoma fiz na folha, passo p notas da pratica
CASO 1
- sem historia, unilat multifocal
- risco 14-95
- estudar ngs gene rb1, encontrado patogenico no sangue periferico logo e hereditario
- estudar pais c sanger a mutacao identificada
- mae com mosaico de baixa expressao
- MAE c risco outros tumores e risco transmissao ate 50
- menino com tratamento, vigilancia ate 5 anos do retinoblastoma e para a vida em relacao a outros tumores
CASO 2
- sem historia, unilat e unifocal
- 14
- estudar RB1 (NGS), sendo germ no sangue perfierico em hetero logo HEREDITARIO
- estudar pais, mae portadora
- mae com risco 50 transmitiir e risco de outros cancros
CASO 3
- multifocal
- mosaico na crianca
- mosaico. logo pos zigotico
- CRIANCA precisa tratamento, vigilanca olhos e p outro tipo de cancos em adulto, c risco transm ate 50
- pais com risco inf 1% (mosaico gonadal), mas nao estando nos pais mesmo, o risco p os irmaos é igual ao do resto da populacao