Genética do cancro – genes e mecanismos - 2ª parte Flashcards
Aplicações terapêuticas do estudo do perfil molecular tumoral
exemplos
1)
- cancro da mama com aumneto genes recetor fator crescimento HER2 detetado por fish
- Ig anti HER3
2)
- Cancro do pulmão com mutações ativadoras do EGFR:
- inibidores tirosina cinase
(…)
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- identificacao var somatica util p selecionar terapeutica
- KAS NAO MUTADO, podemos usar anti EGFR, se mutado, nao sera eficaz (slide 7)
(nota)
variantes somaticas do EGFR no cancro do pulmao e resposta aos inibidores tirocina quinase da nos info sobre sensibilidade a quimioterapia
Mecanismos de ativação dos protooncogenes
Genes de fusão
- criados por anomalias cromossómicas estruturais
- nova sequencia que favorece prolif celular
1) Translocações cromossómicas
- formação de gene híbrido que codifica uma proteína oncogénica
- (ex) seq peptideos BCR + ABL ativa funcao tirocina cinase da ABL, ativa vias transducao de sinal, prolif celular
2) Translocações cromossómicas
- transposição para domínio ativo de cromatina (alt regiao reguladora)
- (pe) gene passa p outro onde passa a ser sobre expresso
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mecanismos
MUTACAO
- amplificacao
- missense, inframe, translocacoes e inversoes
HIPEREXPRESSAO
HIPEREXPRESSAO
-frequente em genes que favorecem a evolução do cancro
Genes supressores tumorais
ptn supressoras
- opoem a tranformacao cleular
(controlo ciclo, reg transcricao, entra apoptose, integridade genomica, caretaker)
RB
- regula o ponto de restrição R1 do ciclo celular
- complexa com fator transc E2F
- cdk4/6 fosforila, compleo liberta, RB inativa e prossegue mitose
- se mutado, cel entra smp em mitose
TP53
- fator transcricao (promove alt expressao de varios genes)
- mutado em 50% cancros
- interrompe ciclos celular p reparacao dna mutado
- induz apoptose, autofagia, senescencia
- tetramero
- mts var missense em hetero com efeito dom negativo
Mecanismos de inativação da expressão dos genes supressores
- var perda de funcao
(missense, nonsense, frameshift, delecoes) - subexpressao
(metilacao…) - pos traducao (complexacao e destuicao das ptn)
- terapias
a) reversao perfil epigenetico
b) inibicao proteossomas
perda heterozigotia (LOH)
(VER SLIDE 20)
- inativacao alelo por var pontual e outro p delecao regiao cromossomica
(mas tmb)
- perda cromossoma
- variante ou inativacao epigenetica no alelo restante
Alterações dos oncogenes vs. alterações dos genes supressores
tumorais nas células cancerosas
slide 21
oncogenes
- var ativadoras
- hetero
- maioria somaticas
- excecionalmente constitucionais
antioncogenes
- inativadoras
- inativ freq 2 alelos
- var somaticas
- mts constitucionais
Alterações do perfil epigenético no cancro
- inibe genes supressor e aumenta oncogenes
- quimioterapia dirigida contra a inibicao
Potencial proliferativo ilimitado – reconstituição dos telómeros
- encurtamento telomeros
- 50/70 divisoes, senescencia replicativa
- precisam TP53 e RB
- se mutadas, continuam a dividir, aparecendo aberracoes cromossomicas
- morrem p apotpose
- cels que sofrem imortalização associdas as a reexpressao de telomeros
- limite prolif impede acumulacao mutacoes, instabilidade e cancro
perda limite proliferativo
- cel cancerosa c manut comp telomeros
- terpia por inibicao da telomerase falhou por existencia de mecanismos alternativos
MicroRNAs
- silenciam expressao impedindo que mrna sejam traduzidos
- niveis alt cancros (+ ou -)
- (+) mirna contra os supressores e (-) contra prontooncogenes
alterações da expressão génica estão associadas a comportamentos (fenótipos) específicos das células tumorais
Transição epitélio-mesênquima
- maior capacidade invasiva cels tumorais
indução de uma resposta imunológica de tolerância
Indiferenciação em células tronco
- grande capacidade prolif
- resist quimio
Padrão molecular do tumor
- todas as alterações ao nível do
genoma, epigenoma, transcriptoma, proteoma e metaboloma, existentes
nas células do tumor - cels do microclima sem mm mutacoes mas com alteracoes da exp genica e do perfil epigenetico induzidas p tumor
