ERROS INATOS DE METABOLISMO Flashcards
Erros Inatos do Metabolismo
- Doenças provocadas por variantes em genes que codificam enzimas/proteínas envolvidas nas vias metabólicas
- cerca de 500 doenças que são EIM
- 10% das doenças genéticas
- freq AR ( logo ausencia de antecedentes fam e risco 25 p irmaos)
- Desenvolvimento fetal normal frequente
- sintomas RN ou apenas adulto
- clinica e manifs variavel
- diagnostico complexo mas imprescindivel p aconselhamento genetico
- EIM incluídos no diagnóstico precoce
Mecanismos patológicos
Patologia por…
1) acumulacao substrato
2) acumulacao metabolitos toxicos de vias alternativas
3) defice produto
identificação da causa genética
- confirmar o diagnóstico
- avaliar o prognóstico
- indicação terapêutica
- avaliação de risco para familiares
timing of genetic testing
- pre implantacao
- pre natal
- RN screening
- adulto
Doenças por acumulação lisossomal: as mucopolissacaridoses
Mucopolissacaridoses
- 11 doenças muito raras
- alteração do metabolismo dos mucopolissacáridos
- depósitos de glicosaminoglicanos nas células e espaço extracelular
(alterações e disfunção em vários órgãos)
- formas graves c alt em idade neonatal, c defice cognitivo e mortalidade elevada 1 e 2 decadas
SINDROMA DE HURLER
- forma grave da mucoplissacaridose tipo 1
- AR
- Défice de alfa-L-iduronidase (IUDA)
- progresso severo ou atenuando (12)
SINDROMA DE HUNTER
- mucopolissacaridose tipo II
- ar ligada X
- Défice de iduronatosulfatase
- sintomas (defice)
a) atraso desenv cognitivo
b) perda audicao
c) apneia
d) hepatoesplenomegalia
e) hernias umbilicais e inguinais
f) diarreia cronica
g) contratura articulacoes
DIAGNOSTICO
- early diagnosis p tentar detetar doenca antes sintomas
- incluido no programa de diagnostico precoce~
(se, entre outros, tiver terapeutica disponivel) - entre 3 ou 5 dia
- Patologias com tratamento que permite evitar as manifestações ou melhorar o prognóstico
a) imunodef severas combinadas e atrofia muscular espinhal sao casos onde diagnostico permite instituicao de novas terapeuticas c melhoria prognositco
incluido no rastreio precoce na população portuguesa (teste de Guthrie)
- Hipotiroidismo congénito
- Fibrose quistica (mucoviscidose)
- …
Défice de fenilalanina hidroxilase (PAH) ou fenilcetonuria (PKU)
(slide 25)
- Atraso de desenvolvimento com lesões neurológicas graves
- reducao sintese melanina
- prevencao possivel
processo
- aumento de fenilalanina com consequente diminuicao de tirosina
- aumento de fenilactato, fenilacetato e fenilacetilglutamina
- tirosona é precursor da dopamina logo dim dopamina tmb
(e dim de NA, de adrenalina, de serotonina…)
Hiperfenilalaninémias
- heterogeneidade de locus
a) variantes gene fenilalanina hidroxilase
b) variantes genes enzimas do metabolismo da BH4
Criterios diagnostico
- Níveis plasmáticos persistentemente elevados > 1200µmol/L
- alteração da razão fenilalanina:tirosina (>3; normal <1)
- Metabolismo normal da BH4
e/ou
- Variantes bialélicas patogénicas do gene PAH
correlação entre o genótipo e o fenótipo bioquímico
- facilita orientação terapêutica
(continue a ser necessário monitorizar os níveis séricos de Phe)
MECANISMOS PATOLOGICOS
- AUMENTO FENILALANINA
a) aumento acido fenilpiruvivo
b) aumento fenilacetato e fenilactato
c) defice outros aa neutros de cadeia longa do SNC p competicao p o transportador
- DIM TIROSINA
- DIM MELANINA
- DIM MIELINA E NT (dopamina, na, ser)
- sem tratamento,atraso do desenvolvimento psicomotor e do crescimento; microcefalia, convulsões; alterações neurológicas na idade adulta; eczema; baixa pigmentação cutânea e do cabelo
Fenótipos
-POR VAR BIALELICAS
a) RN normal mas com genotipo da doeca
b) sem tratamento
(…) slide 30
-Fenilcetonúria congénita – mãe com défice de fenilalanina hidroxilase
(na ausencia do controlo da doenca da mae durante gravidez)
a) RN sem genotipo
b) microcefalia, dismorfismo facial, cardiopatia congénita econvulsões, que desenvolve atraso do desenvolvimentopsicomotor e do crescimento (mais tarde défice intelectual).
Objetivo da terapêutica
- Phe sérica de 120-360 µmol/L (2-6 mg/dL)
- dieta mais cedo possivel (pobre fenilalanina)
- suplemento de outros aa
- Suplemento com BH4 (sapropterina)
( pode reduzir hiperfenilalaninémia, testar doente a doente)
- de preferencia toda a vida, nas mulheres essencial antes, durante gravidez e durante amamentacao
OU SEJA
- essencial é dieta com menos Phe, subs p outros AA e e supl BH4
utilidade genotipagem
- indivíduos com variantes menos graves (produção de enzima com alguma atividade), respondem melhor à administração de BH4 (sapropterina)
Fenilcetonúria
- ver slide 34 e 35 p calculo prob
-
Hipercolesterolémia familiar (FH)
geral
- AD
- 100x mais risco doencas CV antes 50
- níveis elevados de colesterol desde a nascença ou desde a infância
- penetrância completa
Criterios (pg 105 pratica) (109!!)
- colesterol total sup 300 e LDL sup 190
- doenc CV jovem
- depósitos colesterol
- historia fam
( criancas c colesterol elevado numa família e/ou a existência de doença coronária prematura [H antes 55 ou M antes 60])
- ver tmb slide 46
dados
- níveis de colesterol elevado desde a nascença
(risco elevado de doença CV)
- forma heterozigótica
a) frequente c prevalência de 1/200 a 1/500 indivíduos
b) colesterol acima 310 e ldl sup 190
c) valores de triglicéridos dentro da normalidade
- FH homozigótica
a) colesterol total entre os 600 e os 1000mg/dL
b) desenv doenca CV na 1 decada
c) prevalência de 1/10 (elevado a 6)
GENETICA
(ver slide 42)
- var em 3 genes: LDLR, APOB, e PCSK9 (todos AD)
LDLR (recetor das LDL)
- mts var neste gene causadoras HF (heterogeneidade alelica)
- 85 a 90% dos casos de HF
- recetores de LDL com reduções funcionais (parcial a completa) da capacidade de remover o colesterol LDL da circulação
APOB (ptn transp colesterol no sangue)
- HF menos grave q a de cima
- APOB mutada c reduzida afinidade para os recetores da LDL (perda de função)
PCSK9 (promove a degradação dos recetores da LDL)
- variantes induzem ganho de função
- maior degradação do recetor das LDL
LDLRAP1
- AR
- var bialelica
dislipidemias secundarias
- Dislipidemia significa um nível elevado de colesterol e/ou triglicerídeos ou um nível baixo de colesterol do tipo lipoproteína de alta densidade (HDL)
- exluir pq as + freq associadas a outras patologias como diabetes, obesidade…
(avaliar presenca dessas patologias)
Genetic testing in FH
- recommended worldwide
- diagnostico molec preciso
- improving aterosclerose risk
- recrutamento relativos afetados atraves cascata
- terapia, managment doenca
SE CRIANCA C RISCO DE FORMA HETERO
a) estudo genetico + doseamento colesterol ate aos 10
SE CRIANCA C RISCO DE FORMA HOMO
a) testado primeiros 5 anos
b) Se a situação familiar não for identificada dentro destes limites, a criança deve
ser testada o mais rapidamente possível após a identificação
estudo genetico
- NGS
- p PCSK9, tendo ganho de funcao, nao se esperam grandes delecoes logo n se pede MLPA
MANIFESTACOES
- doenc CV em idade precoe
- depositos de gordura em regioes do corpo
- arco corneano
TEREPEUTICA
- Alimentação saudável rica em fibras
- exercício físico regular
- abstinência tabágica
- Farmacológica
(pe, inibidores da PCSK9)
- plasmaferese (situacoes graves)
p distinguir de outras formas de dislipidemia
- Nível dos triglicerídeos normais
- sem habitos tabagicos e alcoolicos
- inicio + precoce
-
MOODY
folha
