ACORES Flashcards
doença rara
- prevalência pontual
- europa: menos do que 1 em 2000
%
- 72 causa genetica
(maioria hereditarias, monogenicas)
- 70 início na infância
- 5 solucoes terapeuticas aprovadas
Heterogeneidade genética & prevalência de doenças monogénicas
- prevalencia elevada devido ao resultado do somatório do efeito de mutações em diferentes genes, correspondendo a um fenótipo sobreponível
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(exemplo)
Deficiência auditiva hereditária congénita
- ad, ar, r ligada X, mitocondrias…
- gene mais relevante: GJB2
- CONEXINA 26
a) expressao ubiqua mas mt no ouvido interno
b) conexao (6 conexinas) forma poro atraves bicamada lipidica da memb plasm
- Alterações da sequência GJB2
a) DFNB1 (surdez autossómica recessiva não sindrómica tipo 1A)
**ar
**50% dos casos de perda auditiva hereditária não sindrómica
**perda funcao
b) DFNA3 (Surdez autossómica dominante, tipo 3A)
**AD
**missensse
(efeito dominante negativo)
Elevada taxa mutação do gene causal
- prevalencia reflete-o
Seleção do alelo mutado
1) Seleção “purificadora - Remove os alelos deletérios
2) Mutações com vantagem seletiva
3) Presença dos heterozigóticos é favorecida
Isolados genéticos = isolados populacionais = populações fundadoras
- Derivados de um número reduzido de fundadores
- Sujeitos a condições de isolamento
Resultado
- Deriva genética
- Perda de diversidade genética
- Incremento da homozigotia
caract
- Homogeneidade ambiental e cultural
- Heterogeneidade fenotípica reduzida
- mts doencas q globalmente sao raras
- “Megapedigrees” e registos de saúde
genotipo e haplotipo
(slide 25)
Mutação numcromossoma ancestral
- proximidade do locus correspondente existe um padrão alélico específico
- recombinação ir “apagando” o padrão
- doentes tenderão a partilhar as mesmas variantes alélica numa região “à
volta” da mutação
“Linkage disequilibrium” (LD) – Desequilíbrio de ligação
e
“LINKAGE EQUILIBRIUM”
“Linkage disequilibrium” (LD) – Desequilíbrio de ligação
- Locus da doença e marcador (em cima)
- Frequência haplotípica não está de acordo com a frequência dos alelos
- associação não aleatória de alelos
- tendência de alguns alelos serem herdados juntos em haplótipos descendentes de cromossomas ancestrais
“LINKAGE EQUILIBRIUM”
- Alelos em diferentes loci estarão associados uns com os outros aleatoriamente na população
- Variantes que se segregam independentemente
- Frequência haplotípica depende diretamente da frequência dos alelos
Doenças monogénicas em Portugal
- poucos estudos
- Prevalências e incidências estimadas a partir da população europeia
Doenças monogénicas com focos em Portugal: dois exemplos da neurogenética
Polineuropatia ATTR, Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF), Paramiloidose ou “Doença dos Pezinhos”
- cerca metade casos mundiais sao portugueses
(slide 34 c sintomas)
- + grave homens
- Gene: TTR (transtirretina)
(cod ptn q Circula no plasma sanguíneo e no LCE, transp tiroxina e da vitamina A)
PROCESSO
- var patogenicas alt conformacao monomero TTR
- perturbam estabilidade
- Tetrâmeros com monómeros mutados dissociam-se mais facilmente em monómeros pré-amiloidogénicos
- Polimerização em fibrilas amiloides em certos tecidos
FOCOS
- portugal (Póvoa de Varzim, Pampilhosa da Serra e Seia). brazil, suecia, japao
- alelos partilhados em torno do locus TTR são idênticos nos doentes portugueses e brasileiros:Mutação fundadora (suecos c haplotipo dif)
teste molecular PAF
- Análise dirigida variante patogénica mais provavelmente envolvida (ex:
Val30Met)
- Sequenciação do gene TTR
- NGS: 19 genes relacionados com Amiloidoses hereditárias + 69 genes associadas com neuropatias
DOENÇA DE MACHADO-JOSEPH; ATAXIA ESPINOCEREBELOSA DO TIPO 3
- “doenças de expansão”
- AD
- Doença de poliglutamina
- Penetrância completa, com padrão dependente da idade
- gene ATXN3, cod ataxina-3 nativa
dmj
- proteinopatia
- formacao agregados
- ataxina 3 c ganho funcao toxica
- alt varios mecanismos celulares
- Estudo molecular não suporta um efeito fundador único nos Açores
(2 haplótipos (ACA and GGC) em 94% fam)
prevalencia nos acores
- Alelo expandido nos doentes açorianos é relativamente pequeno
- Manifestação da doença após idade reprodutiva
- Tamanho extenso das famílias nos Açores
- Reduzida mobilidade das famílias
