Genética do cancro – genes e mecanismos- 1ª parte Flashcards
Características fenotípicas da célula tumoral
- Auto-suficiência em estímulos
- nsensibilidade aos estímulos inibitórios
- Potencial proliferativo ilimitado (smp em mitose)
- Desregulação da apoptose
- Instabilidade genética/cromossómica
- Invasão tecidular e metastização
(o que os diferencia dos benignos)
(metastizacao geralmente 1 p via linfatica e depois hematica)
prognostico
- varia com extensao do tumor
- nos localizados, varia com perfil molecular do tumor
- pressupoe estudo histologico (cels, tecidos…)
estadio do cancro
- classificacao TMN
(tamanho, disseminacao p gg linfaticos, metasteses) - perfil molecular
- parametros estruturais
surgimento do cancro
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- pode ocorrer sem exposicao a risco, muitas variantes somaticas das cels canc sao espontaneas ou por exposicao a toxicos endogenos como ROS
SUSCETIBILIDADE GENETICA
POLIMORFISMOS DE MULTIPLOS GENES
- baixa penetrancia
- freq populacao
- genes reparacao, reg prolif…
- mec presente todos indiv
- + ou - suscetibilidade
- influencia cancro multifatorial e modifica risco do hereditario
VARIANTES HERDADAS
- elevada penetrancia
- origem cancro hereditario
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- cancro pode desenvolve-se a partir de lesões benignas
(acumulacao alt geneticas, cromossomicas e epigeneticas)
(imp identificar e tratar as lesões pré-neoplásicas)
carcinogénese
- etapas sucessivas
- Variantes somáticas sóexistentes nas células
- SELECAO E MUTACAO
a) selecao cels q adq variantes boas p prolif - PROLIF E APARECIMENTO NOVAS VARIANTES
- SURGE CEL C CARACT CANCEROSA
Complexidade e heterogeneidade molecular do tumor
- nem todas c mm variante e sensiveis a quimio
- so cels c alt vantajosas p prolif sobrevivem
- const molecular em constante evolucao
Cel fundadora
- 1 c fenotipo canceroso
- entra em mitoses
(prolif e sempre fonte de novas var)
- cels com driver mutations (boas p prolif) continuam a div
- heterogeneidade genética tumoral e constantes novas var favorecem resistencia quimio
- passenger mutations (n conferem vantagem prolif)
- actionable mutations ( driver mutations alvos terapeuticos)
evolução do cancro
- interação com o microclima local
(mútua indução de alterações da expressão génica e do perfil epigenético, pe tumor induz neoangiogenese) - nem todas cels no tumor sao canc
- cels SI podem ter acao promotora ou inibidora da progessao do cancro
metastizacao
- metastizacao preferencial
a) prod quimiocinas locais
b) umas cels conseguem sobreviver na corrente sang outras nao
(lofo dig padroes metastese cancro p cancro)
Tipos de heterogeneidade tumoral
- entre pacientes dif c mm tumor
- mm tumor mm pessoa em dif locais
- entre dif focos metastese
- entre mm foco metastese
Cancro: complexidade e heterogeneidade “dinâmica” do tumor
- perfil tumor smp evolucao
- aparecimento subclones resistentes a quimio podem paarecer espontaneamente ou resultado da quimio
Genes e carcinogénese
facilitadores
- protooncogenes (prolif)
(EGFR, HER2, hTERT…)
- genes unidade catalitica dos telmores (manutencao)
- genes anti apoptoticos
(ganho de funcao)
(missense)
inibidores
- supressores tumorais
- reparacao dna
- pro apoptoticos
(perda)
(nonsense, frameshift)
~
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A) proteínas codificadas por protooncogenes ativam vias de proliferação celular atuando a vários nívei
- fatores crescimento, recetores fatores de crescimento, ptn vias transducao, , fatores transcricao, ptn reg ciclo cel
mecanismos ativacao protooncogenes
VARIANTE PONTUAL ATIVADORA
(KRAS)
- resistencia a quimio
- RAS mutada fica ativa
- RAS c atividade GTPase, quando ligada GTP ativa prolif celular
VAR MISSENSE LOCAIS ESPECIFICOS
(KRAS)
- kras normal passa gtp p gdp, deixadno de estar ativo
- kras mutado, perde ativ gtpase, ptn ligada a gtp e estimula vias de prolif
AMPLIFICACAO/SOBREEXPRESSAO; VAR DE SEQUENCIA
(pe, recetores fatores crescimento ErbB)
- amplificacao (aumento n copias de genes) ou hiperexpressao
- +recetores e + ligando
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se ativacao de vias transfucao de sinal…
- prolif celular
- angiogenese
- inibicao apoptose
- metastizacao
- FISH (evidencia aumento n copias genes)
- Imunohistoquimica (evidencia aumento ptn)
