FARMACOGENOMICA

Question 1

CASO 1

Answer 1

Anemia hemolítica aguda
- défice de G6PD
(sequenciacao NGS)

Crises hemolíticas desencadeadas por infeções, alimentos (favas) e por
fármacos: antibióticos, analgésicos e antipiréticos, alguns anestésicos locais

genotipo
a) mulher homo
b) homem hemi

Question 2

CASO 2

Answer 2

Porfiria intermitente aguda
- Desencadeantes: anestésicos, contracetivos orais, outros fármacos, jejum, álcool,
exposição solar
- deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme
-

Question 3

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Answer 3

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Question 4

Farmacogenética

Answer 4

• variabilidade interindividual na resposta a fármacos de causa genética
• 6% de internamentos devidos a reações adversas a fármacos

Question 5

Personalização da terapêutica baseada no genótipo individual

Answer 5

• mais eficacaia terapeuptica
• menos efeitos secundarios
• reducao custos saude

Question 6

Farmacogenómica

Answer 6

• • geral
• estudo dna MAS TMB rna, genoma, transcriptoma e metaboloma
• aplicação na identificação de alvos terapêuticos

Bases de dados de farmacogenómica
- orientações para substituir, alterar a dosagem, ou monitorizar efeitos de alguns fármacos consoante o genótipo do doente (genótipos acionáveis)

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(ultimos slides)

1
- Identificação de alvos terapêuticos
- criação de fármacos dirigidos a alterações moleculares específicas

2
- Identificação do perfil molecular das células patológicas para seleção terapêutica

Question 7

Farmacogenómica e terapêuticas dirigidas (alvo)
(cancro)

Answer 7

• Fármacos dirigidos a alterações moleculares dependentes de alterações genéticas
  específicas
• seleção do fármaco está dependente do padrão de mutações somáticas do cancro
• necessidade de estudar o perfil de mutações do tumor
• Há variantes associadas a sensibilidade à terapêutica e outras associadas a resistência

Question 8

Variantes genéticas com implicações terapêuticas

Answer 8

Variantes genéticas constitucionais(germinativas)
NAO PATOGENICAS (baixa penetrancia)
(15 a 30% variabilidade resposta a farmacos)
- enzimas metabolismo
- ptn transp
- ptn alvo
- …

ERROS INATOS DO MET
- Défice da G6PD
- Porfirias

Outras doenças hereditárias com variantes acionáveis
- Cancro hereditário com inativação dos sistemas MMR (boa resposta à imunoterapia)
HRR (boa resposta aos IPARP)
- Mucoviscidose

Variantes somáticas acionáveis
- variantes somáticas acionáveis do cancro
- …

Question 9

Farmacogenética: utilidade para todos os fármacos?

Answer 9

Variação contínua do efeito/concentração sérica do fármaco na população
- fenotipo multi
- maioria farmacos
- genotipagem pouco util
(metabolismo do farmaco por multiplas enzimas codificadas p multiplos genes)

Curvas bimodais ou trimodais
- fenotipos distintos
- efeito predominante de um gene
- genotipagem pode ser util

Question 10

as enzimas q met farmacos…

Answer 10

• met tmb fármacos, genotóxicos ambientais (xenobióticos) e produtos do metabolismo endógeno
• var podem resultar aumento toxicos endogenos, suscetibilidade ao cancro…
• mm enzima pode inativar um farmaco e ativar outro; prod metabolitos + ou - toxicos

Question 11

variedade etnica

Answer 11

• avaliação da probabilidade de variação da eficácia e da ocorrência de efeitos
  secundários, deve ter em atenção a origem étnica do doente
• sua origem alt prob reacoes adversas

Question 12

Metabolização de genotóxicos/fármacos (xenobióticos)

Answer 12

• pro farmaco transf em farmaco e depois em prod secundarios (+ hidrofilicos p serexm excretados)
• no slide 29 temos o exemplo da codeia p morfina (pro droga p droga)
• os metabolitos podem ser toxicos
• pode ser o pro farmaco que tem ativ farmacologica

ENZIMA FASE 1 : CYP (citocromo P450)
(fam, sub fam, polipeptideo)
- necessarios met cel e destoxificacao farmcaos e compostos quimicos
- mt variabilidade genetica
- 6 cyps resp p met 90% farmacos

CYP2D6
- Codifica a enzima debrisoquina hidroxilase
- perde ativ enzimatica com delecaoe mts SNPs e aumenta c amplificacao do gene
- alvo 25% farmacos

Question 13

Doente com transplante hepático: avaliar o genótipo do dador

Answer 13

• ## figado é o principal orgao do metabolismo dos farmacos

Question 14

inibidores e indutores

Answer 14

Inibidores e indutores enzimáticos
- interferem com a atividade enzimática (efeito direto ou por interferência com a expressão génica) e modificam os efeitos do genótipo
- ha farmacos q induzem/inibem enzimas de met de outros farmacos ou de eles mesmos

fenoconversao
- reversão do efeito do genótipo
(pe, ind met ultrafast mas damos inibidor e fica lento)

Question 15

genótipo e a atividade enzimática correspondente, definem-se 4 fenótipos

Answer 15

2 alelos normais
- metabolizadores rápidos
- Atividade considerada norma

2 alelos com mais do que uma cópia do gene
- ultra-rápidos

1 alelo “normal” e um “com perda de atividade”
- intermédios

2 alelos “com perda de atividade”
- lentos

Question 16

variabilidade nas concentrações séricas dos fármacos alvo para os
diferentes genótipos do CYP2D6

Answer 16

estudo farmacocinético
- identificação do perfil de pelo estudo das concentrações
séricas do fármaco metabolização dos indivíduos c colheitas ao longo de horas
- UM (ultra), EM (normal). PM (lento)
VER SLIDE 24

logo
- adaptação da dose de acordo com o genótipo p q todos os doentes tivessem as mesmas concentrações séricas do fármaco

Question 17

CYPs

Answer 17

CYP2D6
- Codifica a enzima debrisoquina hidroxilase
- perde ativ enzimatica com delecaoe mts SNPs e aumenta c amplificacao do gene
- alvo 25% farmacos
- CYP2D64 é o alelo nulo mais frequente
- CYP2D61 é alelo funcional mais frequente

CYP2C19
- mt polimorfico
(Cada “alelo” é definido por vários SNPs - haplótipos)
- alelo *17 associa-se a aumento da atividade enzimática
- resposta ao Clopidogrel não depende apenas do genótipo
(modelos multifatoriais)
a) ABCD-Gene score (slide 35)

CYP3A5
- genótipo do CYP3A5 for conhecido, deve iniciar-se o tratamento com doses adaptadas
- necessário monitorizar as concentrações séricas

CYP3A4
- seus inibidores aumentam dose serica da sinvastatina e aumentam o risco de reações adversas

Question 18

FASE 2 slide 38

Answer 18

NAT2; TPMT; GSTs

Question 19

1
NAT2 – codifica a N-acetiltransferase 2

Answer 19

(analisar slide 39)
- acetiladores rapidos (2 alelos rapidos), intermedios (hetero) e lentos (2 lentos)
- rapidos LOGO dim conc isoniazida LOGO menos eficacia farmaco e tuberculose resit
- intermedios
- lentos LOGO mais conc LOGO hepatites toxicas fulimantes

genotipo
- boa correlação entre o genótipo e as concentrações sanguíneas do fármaco
(mm n ocorre com hepatite toxica, é multifatorial)
(isoladamente explica 88% da variabilidade das concentrações séricas daisoniazida)
- genotipagem permite classifcar indiv em acetiladores rapidos (…) levando a individualização da dose de isoniazida de acordo com a capacidade deacetilação dos indivíduos
(se forem rapidos, concentracao maior, slide 42)
- sem genotipagem, dose igual (logo ajuda evitar hepatotoxicidade)

Toxicidade medicamentosa
- DEPENDENTE DA DOSAGEM
a) boa correlação com o genótipo
- IDIOSSINCRATICA
a) n depende apenas conc plasmaticas
b) exemplos: Hepatites tóxicas, depressao medular, sindrome stevens johnson, toxicodermia, neurotoxicidade
c) fenótipos multifatoriais (fatores alem conc sericas)

vantagem genotipagem
(de var geneticas enz do met)
_ dentificar os indivíduos de alto risco
- adaptar a dosagem
- indicar a opção por outro fármaco

Question 20

Associações descritas entre reações adversas a vários fármacos e variantes
do sistema HLA

Answer 20

HLA-B*57:01
- 60% dos portadores da variante terão uma reação de hipersensibilidade o
Abacavir

HLA- B15:02 e HLA-A31:01 expostos a Carbamazepina
1) reações adversas em 1.8-3.4% dos
expostos
2) reações adversas em 0.89% dos
expostos

Question 21

Défice da Tiopurina S-metiltransferase (TPMT) e da NUDT15

Answer 21

• risco de mielossupressão no tratamento com tiopurinas
• ha Orientações para a dosagem das tiopurinas de acordo com os genótipos dos genes TPMT e NUDT15
• pacientes c def nesses requerem terapia alternativa ou modificacao dose
• genotipagem antes da terapia c uso de drogas

Question 22

Estatinas

Answer 22

??

Question 23

Aplicação clínica??

Answer 23

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Question 24

Dificuldades

Answer 24

• Genótipos de risco frequentemente raros
• custo
• Poucos estudos prospetivos conclusivos
• Orientações discordantes
• Correlação genótipo /fenótipo imperfeita para os efeitos adversos
• Possibilidade de fenotipagem: clínica; doseamentos séricos, provas de
  coagulação, hemograma,…- frequentemente não dispensáveis
• Aplicação atual na prática clínica limitada a alguns fármacos