FARMACOGENOMICA Flashcards
CASO 1
Anemia hemolítica aguda
- défice de G6PD
(sequenciacao NGS)
Crises hemolíticas desencadeadas por infeções, alimentos (favas) e por
fármacos: antibióticos, analgésicos e antipiréticos, alguns anestésicos locais
genotipo
a) mulher homo
b) homem hemi
CASO 2
Porfiria intermitente aguda
- Desencadeantes: anestésicos, contracetivos orais, outros fármacos, jejum, álcool,
exposição solar
- deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme
-
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Farmacogenética
- variabilidade interindividual na resposta a fármacos de causa genética
- 6% de internamentos devidos a reações adversas a fármacos
Personalização da terapêutica baseada no genótipo individual
- mais eficacaia terapeuptica
- menos efeitos secundarios
- reducao custos saude
Farmacogenómica
- geral
- estudo dna MAS TMB rna, genoma, transcriptoma e metaboloma
- aplicação na identificação de alvos terapêuticos
Bases de dados de farmacogenómica
- orientações para substituir, alterar a dosagem, ou monitorizar efeitos de alguns fármacos consoante o genótipo do doente (genótipos acionáveis)
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(ultimos slides)
1
- Identificação de alvos terapêuticos
- criação de fármacos dirigidos a alterações moleculares específicas
2
- Identificação do perfil molecular das células patológicas para seleção terapêutica
Farmacogenómica e terapêuticas dirigidas (alvo)
(cancro)
- Fármacos dirigidos a alterações moleculares dependentes de alterações genéticas
específicas - seleção do fármaco está dependente do padrão de mutações somáticas do cancro
- necessidade de estudar o perfil de mutações do tumor
- Há variantes associadas a sensibilidade à terapêutica e outras associadas a resistência
Variantes genéticas com implicações terapêuticas
Variantes genéticas constitucionais(germinativas)
NAO PATOGENICAS (baixa penetrancia)
(15 a 30% variabilidade resposta a farmacos)
- enzimas metabolismo
- ptn transp
- ptn alvo
- …
ERROS INATOS DO MET
- Défice da G6PD
- Porfirias
Outras doenças hereditárias com variantes acionáveis
- Cancro hereditário com inativação dos sistemas MMR (boa resposta à imunoterapia)
HRR (boa resposta aos IPARP)
- Mucoviscidose
Variantes somáticas acionáveis
- variantes somáticas acionáveis do cancro
- …
Farmacogenética: utilidade para todos os fármacos?
Variação contínua do efeito/concentração sérica do fármaco na população
- fenotipo multi
- maioria farmacos
- genotipagem pouco util
(metabolismo do farmaco por multiplas enzimas codificadas p multiplos genes)
Curvas bimodais ou trimodais
- fenotipos distintos
- efeito predominante de um gene
- genotipagem pode ser util
as enzimas q met farmacos…
- met tmb fármacos, genotóxicos ambientais (xenobióticos) e produtos do metabolismo endógeno
- var podem resultar aumento toxicos endogenos, suscetibilidade ao cancro…
- mm enzima pode inativar um farmaco e ativar outro; prod metabolitos + ou - toxicos
variedade etnica
- avaliação da probabilidade de variação da eficácia e da ocorrência de efeitos
secundários, deve ter em atenção a origem étnica do doente - sua origem alt prob reacoes adversas
Metabolização de genotóxicos/fármacos (xenobióticos)
- pro farmaco transf em farmaco e depois em prod secundarios (+ hidrofilicos p serexm excretados)
- no slide 29 temos o exemplo da codeia p morfina (pro droga p droga)
- os metabolitos podem ser toxicos
- pode ser o pro farmaco que tem ativ farmacologica
ENZIMA FASE 1 : CYP (citocromo P450)
(fam, sub fam, polipeptideo)
- necessarios met cel e destoxificacao farmcaos e compostos quimicos
- mt variabilidade genetica
- 6 cyps resp p met 90% farmacos
CYP2D6
- Codifica a enzima debrisoquina hidroxilase
- perde ativ enzimatica com delecaoe mts SNPs e aumenta c amplificacao do gene
- alvo 25% farmacos
Doente com transplante hepático: avaliar o genótipo do dador
- ## figado é o principal orgao do metabolismo dos farmacos
inibidores e indutores
Inibidores e indutores enzimáticos
- interferem com a atividade enzimática (efeito direto ou por interferência com a expressão génica) e modificam os efeitos do genótipo
- ha farmacos q induzem/inibem enzimas de met de outros farmacos ou de eles mesmos
fenoconversao
- reversão do efeito do genótipo
(pe, ind met ultrafast mas damos inibidor e fica lento)
genótipo e a atividade enzimática correspondente, definem-se 4 fenótipos
2 alelos normais
- metabolizadores rápidos
- Atividade considerada norma
2 alelos com mais do que uma cópia do gene
- ultra-rápidos
1 alelo “normal” e um “com perda de atividade”
- intermédios
2 alelos “com perda de atividade”
- lentos
variabilidade nas concentrações séricas dos fármacos alvo para os
diferentes genótipos do CYP2D6
estudo farmacocinético
- identificação do perfil de pelo estudo das concentrações
séricas do fármaco metabolização dos indivíduos c colheitas ao longo de horas
- UM (ultra), EM (normal). PM (lento)
VER SLIDE 24
logo
- adaptação da dose de acordo com o genótipo p q todos os doentes tivessem as mesmas concentrações séricas do fármaco
CYPs
CYP2D6
- Codifica a enzima debrisoquina hidroxilase
- perde ativ enzimatica com delecaoe mts SNPs e aumenta c amplificacao do gene
- alvo 25% farmacos
- CYP2D64 é o alelo nulo mais frequente
- CYP2D61 é alelo funcional mais frequente
CYP2C19
- mt polimorfico
(Cada “alelo” é definido por vários SNPs - haplótipos)
- alelo *17 associa-se a aumento da atividade enzimática
- resposta ao Clopidogrel não depende apenas do genótipo
(modelos multifatoriais)
a) ABCD-Gene score (slide 35)
CYP3A5
- genótipo do CYP3A5 for conhecido, deve iniciar-se o tratamento com doses adaptadas
- necessário monitorizar as concentrações séricas
CYP3A4
- seus inibidores aumentam dose serica da sinvastatina e aumentam o risco de reações adversas
FASE 2 slide 38
NAT2; TPMT; GSTs
1
NAT2 – codifica a N-acetiltransferase 2
(analisar slide 39)
- acetiladores rapidos (2 alelos rapidos), intermedios (hetero) e lentos (2 lentos)
- rapidos LOGO dim conc isoniazida LOGO menos eficacia farmaco e tuberculose resit
- intermedios
- lentos LOGO mais conc LOGO hepatites toxicas fulimantes
genotipo
- boa correlação entre o genótipo e as concentrações sanguíneas do fármaco
(mm n ocorre com hepatite toxica, é multifatorial)
(isoladamente explica 88% da variabilidade das concentrações séricas daisoniazida)
- genotipagem permite classifcar indiv em acetiladores rapidos (…) levando a individualização da dose de isoniazida de acordo com a capacidade deacetilação dos indivíduos
(se forem rapidos, concentracao maior, slide 42)
- sem genotipagem, dose igual (logo ajuda evitar hepatotoxicidade)
Toxicidade medicamentosa
- DEPENDENTE DA DOSAGEM
a) boa correlação com o genótipo
- IDIOSSINCRATICA
a) n depende apenas conc plasmaticas
b) exemplos: Hepatites tóxicas, depressao medular, sindrome stevens johnson, toxicodermia, neurotoxicidade
c) fenótipos multifatoriais (fatores alem conc sericas)
vantagem genotipagem
(de var geneticas enz do met)
_ dentificar os indivíduos de alto risco
- adaptar a dosagem
- indicar a opção por outro fármaco
Associações descritas entre reações adversas a vários fármacos e variantes
do sistema HLA
HLA-B*57:01
- 60% dos portadores da variante terão uma reação de hipersensibilidade o
Abacavir
HLA- B15:02 e HLA-A31:01 expostos a Carbamazepina
1) reações adversas em 1.8-3.4% dos
expostos
2) reações adversas em 0.89% dos
expostos
Défice da Tiopurina S-metiltransferase (TPMT) e da NUDT15
- risco de mielossupressão no tratamento com tiopurinas
- ha Orientações para a dosagem das tiopurinas de acordo com os genótipos dos genes TPMT e NUDT15
- pacientes c def nesses requerem terapia alternativa ou modificacao dose
- genotipagem antes da terapia c uso de drogas
Estatinas
??
Aplicação clínica??
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Dificuldades
- Genótipos de risco frequentemente raros
- custo
- Poucos estudos prospetivos conclusivos
- Orientações discordantes
- Correlação genótipo /fenótipo imperfeita para os efeitos adversos
- Possibilidade de fenotipagem: clínica; doseamentos séricos, provas de
coagulação, hemograma,…- frequentemente não dispensáveis - Aplicação atual na prática clínica limitada a alguns fármacos
