Tema 8E - Unfolded Protein Response Flashcards
Las células secretoras profesionales como las células beta-pancreáticas son más susceptibles de sufrir estrés en el RE
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Ante mucha demanda de su producto de secreción (e.g. alta glucemia)
La UPR consiste en inducir la apoptosis ante condiciones de estrés sobre el RE
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Eso es la UPR pro-apoptótica, que se da si el estr´s es severo o la situación no se resuelve. Pero si el estrés es leve, predominan efectores de la UPR adaptativa que consiste en intentar aliviar la presión sobre el RE para restaurar un funcionamiento normal.
La UPR adaptativa se basa principalmente en anular toda síntesis proteica
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Hay una disminución de la SP, pero se aumenta la expresión de chaperonas, foldasas y maquinaria de ERAD.
IRE1, PERK y ATF6 controlan diferentes aspectos de la UPR
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Les seves funcions tenen efectes parcialment redundants, treballant conjuntament per:
* Estimular la funció de xaperones moleculars
* Remodelar membranes per ampliar el RE
* Posar en marxa la degradació associada al RE (ERAD)
* Atenuar la traducció per reduir la càrrega de noves proteïnes a plegar
* Induir l’aturada del cicle cel·lular en cas de PERK
ATF6 y Xbp1 sufren procesos de procesamiento alternativos ante situaciones de estrés lo que les permite estimular la transcripción de genes relacionados con la UPR
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PERK actúa bloqueando la transcripción en general pero estimulando la traducción de ATF4
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- Bloquea la traducción en general: foforilando eIF2
- Estimula la traducción de ATF que es un FT de genes de UPR
Las actividades endoribonucleasa y quinasa de IRE1 se activan cuando esta dimeriza, disociándose de Bip
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El mecanismo RIDD consiste en la estabilización de mRNAs y miRNAs relacionados con la UPR
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Consiste en la degradación de miRNAs y mRNAs asociados al RE. Es estimulada por IRE1
Bip es una chaperona que actúa como sensor de estrés sobre el RE
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Si hay ppocas proteínas mal plegadas permanece unida a PERK, IRE1y ATF6.
SI hay muchas proteínas mal plegadas la unión de Bip a estas deja libres a los activadores de la UPR
Com s’aconsegueix una traducció eficient dels gens de la UPR, quan, degut a la fosforilació d’eIF2 per PERK, la taxa general de traducció a la cèl·lula està reduïda?
1-. Gens primerencs de la UPR → ex: ATF4, CHOP, ATF3, GADD34
* Funcionen amb el control per ORFs múltiples.
2-. Gens tardans de la UPR:
* Un cop activat el programa de la UPR, es restaura la traducció gràcies a la inducció de GADD34 per ATF4
o [GADD34 estimula la desfosforilació d’eIF2]
La liberación de ATF6 respecto de Bid permite su transporte al Glgi donde una proteólisis permite obtener el FT activo
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L’activitat i estabilitat proteica dels transductors proximals de la UPR (IRE1α, PERK i ATF6) es veu modulada per la interacció amb certes proteïnes i per modificacions postraduccionals (PMTs)
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La salida de calcio del RE al citoplasma promueve la salida cel Cyt C al citosol lo que activa las caspasas como mecanismo de UPR que activa la apoptosis
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Hay FTs y caspasas vinculados al RE que estám implicados en la inducción de apoptosis aunte una situación de estrés descontrolado en el RE
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