Tema 6H - Recodificación Flashcards
El bypassing o cortocircuitado consiste en generar una proteína a partir de 2 segmentos discontínuos del mRNA y es el tipo de recodificación más frecuente
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POCO COMÚN
Cuando se da una redefinición (readthrough) se da lugar a un péptido alternativo, traducido a partir de un marco de lectura diferente
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Se da lugar a un polipéptido extendido (el marco de lectura no cambia, solo se lee el codón de STOP como un codón con sentido)
El frameshifting se da cuando el ribosoma se salta un nucleótido o vuelve atrás un nucleótido, y tiene como consecuencia la existencia de dos polipéptidos funcionales diferentes
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hay mRNAs que presentan señales en cis que reprograman al ribosoma para que se salte este principio de co-linealidad, y traduzca el mensaje de manera alternativa. Se habla entonces de recodificación espontánea.
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RECODIFICACIÓN PROGRAMADA
La co-linealidad entre el mRNA y la proteína es fundamental: si se da recodificación espontánea se generan proteínas tóxicas o mal plegadas.
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Los procesos de recodificación se caracterizan por producir siempre proteínas tóxicas
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Si es recodificación programada puede dar polipéptidos funcionales
En general, los eventos de recodificación ocurren en competencia con la decodificación convencional, permitiendo la síntesis de 2/+ polipéptidos, a partir de un mismo mRNA.
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La recodificación está favorecida por elementos en trans
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Elementos en cis (codones de STOP, estructura secundaria, codones no óptimos y secuencias complementarias a rRNA) que promueven pausas del ribosoma, lo que favorece que ocurran eventos alternativos en competencia cinética con los tradicionales
La recodificación programada es característica de los genomas virales
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También de procariotas y eucariotas, tiene funciones, ampliando el potencial de codificación del genoma, lo que…
- amplia el proteoma
- controla la expresión génica
- garantiza una estequiometría definida de productos proteicos
Un mecanismo de cortocircuitado/bypassing es que el codón de STOP sea decodificado por un tRNA con anticodón casi complementario al codón de STOP (un único mismatch)
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Redefinición/Readthrough
Un mecanismo de redefinición consiste en que el codón de STOP sea decodificado por un tRNA especializado, con anticodón complementario a un codón de STOP, como tRNASec o tRNAPyl
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La redefinición por incorporación de Pirrolisina o SelenoCys es un mecanismo exclusivo de procariotas
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La PirroLys sí, pero los eucariotas sí sintetizamos selenoproteínas, tenemos un Sec-tRNA.
En eucariotas la Selenocisteína se forma a partir de Serina unida a tRNA específico de serinas
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Se sintetiza a partir de Ser unida a tRNA específico para Selenocisteína (tRNASec)
Hay codones de STOP más propensos que otros a sufrir redefinición
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UGA>UAG> UAA
Tanto elementos en cis proximales (secuencia) como distales (estructura) asín como factores en trans afectan a la redefinición
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Cis factors that affect readthrough include sequences upstream of the stop codon, the identity of the stop codon, the +4 nucleotide and the downstream sequences that occupy the mRNA channel. Distal cis element includes downstream mRNA secondary structure. Among several trans factors that affect readthrough, the specific case of hnRNP A2/B promotes readthrough by binding to a cis element in the 3′ UTR of mammalian gene VEGFA.
Cuando se da recodificación por frameshifting, es más frecuente que el ribosoma se salte 1 nt a que vuelva atrás 1 nt
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Más común que vuelva atrás 1 nt
En el frameshifting, el resbalón ocurre generalmente con la translocación, cuando las interacciones de los tRNAs con el ribosoma que estabilizaban las interacciones codón-anticodón se relajan, y es fácil que se de el desplazamiento del marco de lectura cuando hay de por medio una secuencia deslizante.
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El frameshifting se da su en el mRNA hay:
- secuencia de 7 nts resbaladiza de tipo X XXY YYZ (misma letra denota mismo nucleótido).
- región altamente estructurada, 6-8 bases corriente arriba de la secuencia resbaladiza, que propicia que el ribosoma pause.
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La región estructurada que propicia la pausa se encuentra down-stream
El uso de codones subóptimos puede favorecer el frameshifting
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Durante la espera a que llegue el tRNA limitante el peptidil-tRNA se puede desplazar al marco -1
En virus, la -1 PRF sirve para producir proteínas con extremo N-terminal extendido. En muchos virus (retrovirus, por ej), con el desplazamiento -1 PRF se consigue una correcta estequiometría entre proteínas de la cápside y la replicasa.
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C-terminal
En eucariotas la -1PRF es muy importante en el sentido que permite ampliar el proteoma
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En eucariotas principalmente promueve la regulación a la baja de la expresión génica, pues hace aparecer STOP codons prematuros que promueven NMD.
RF bacteriana se retroregula mediante un mecanismo de frameshifting -1
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+1PRF:
- Decodificación convencional: se lee CUU UGA (codón 26 de STOP) 🡪 polipéptido truncado, no funcional.
- Recodificación: hay frameshifting +1: se lee CUU (U) GAC🡪 RF2 funcional.
Un exceso de RF2 favorece la terminación en el UGA 26, mientras que poco RF2 favorece el frameshifting que rinde RF2 funcional.
Las chaperoninas se unen transitoriamente a residuos hidrofóbicos, lo que evita la formación de agregados
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Las chaperoninas proporcionan un entorno que reduce las posibilidades de interacciones intermoleculares
