Tema 5 AB I Flashcards
Sobre qué 2 biologías actúan los AB?
Hombre y microorganismo
Qué les ha ocurrido a los micrrorganismos desde que se han incorporado los AB?
pierden con el tiempo su sensibilidad natural a los AB
Pq decimos que los mecas de resistencia que se pueden adquirir extrahospitalariamente se convierten en un problema si llegan al hospi?
Pq el hospi actúa como amplificador del proceso
Cuál es una de las principales amenazas reales de la salud pública actualmente? cómo se está intentando remediar?
La resistencia antibiótica
- desarrollo de nuevos fármacos
- optimización de los mecanismos de control de la infección nosocomial
- uso adecuado de antimicrobianos
1. Qué quiere decir que los antimicrobianos pueden tener un impacto ecológico?
2. Pq se consideran fcos de elevado riesgo de uso no apropiado?
- Que puede comprometer la evolución de otro pte
- Cualquier medico puede prescribirlos
Cuáles son los 4 objetivos ppales para preservar la actividad de los fcos–> PROA (programa de uso racional de los antimicrobianos)
- mejorar los resultados clínicos. ¡
- Minimizar los efectos adversos. (a menos principios activos menos riesgos)
- Evitar la aparición y diseminación de resistencias.Cuanto menos espectro mejor, para causar mínimo impacto sobre la microbiota intestinal.
- Garantizar tratamientos costo-efectivos.
Examen!!
Qué necesita el AB a diferencia de otros fcos?
llegar al lugar de la infección y estar en concentraciones superiores a la CMI (Concentración Mínima Inhibitoria) del microorganismo
- qué es la farmacocinética?
- qué es la farmacodinamia?
- farmacocinética: procesos que ocurren en el hombre, absorción metabolismo y excreción. Concentración de fármaco en suero y tejidos en función del tiempo
- farmacodinamia:procesos que ocurren en el microorganismo cuando la concentración del fármaco en el lugar de la infección está por encima de la CMI. Relación entre la concentración sérica y tisular y la CMI.
Absorción:
- Qué vías pueden ser
- Qué fcos tienen una biodisponibilidad oral del 100%?
- Qué fco no se da oral por su baja disponibilidad oral?
- vías: vo, im, ev
- biodisponibilidad oral del 100% (pone que es imp conocerlas)
- amoxicilina
- clindamicina
- metronidazol
- doxiciclina
- TMP-CTMX
- linezolid
- Quinolonas
- Qué fco no se da oral por su baja disponibilidad oral? Cloxacilina
Distribución
- Objetivo
- Lugares de dificil acceso, qué necesitan los AB para funcionar en estas zonas, qué AB llega a estos lugares?
- Qué inactiva el ph ácido local
- Qué ocurre con las sulfamidas en abcesos no drenados?
- Qué ABs actuarán contra Salmonella, Legionella, Brucella, Chlamidophila?
- Objetivo: concentración óptima en el lugar de infección por encima de la CMI
- Lugares de dificil acceso: ojo, SNC (LCR), próstata, vegetaciones endocarditis, osteomielitis. Mucho tiempo y altas concentraciones. LINEZOLID.
- el ph ácido local inactiva aminoglucósidos: los abcesos no drenados son muy ácidos y sus metabolitos inhiben el cotrimoxazol.
- Sulfamidas (tb lo hacen otros AB) inhiben la timidina, en los abcesos no drenados hay mucha timidina (y otros materiales intracel)–> al haber tanto se vuelve inefectiva.
- Aquellos que actuen intracelularmente
Metabolismo y excreción
- En función de qué ajustaremos las dosis?
- De qué depende la toxicidad del AB?
- Qué parámetros predicen el éxito terapéutico?
- Función renal y hepática
- De la concentración sérica
- parámetros q predicen el éxito terapéutico:
- concentración máxima
- tiempo por encima de la CMI
- Área Bajo la Curva (ABC) en relación a la concentración mínima inhibitoria (CMI).
Farmacodinamia
- Qué microorganismos son sensibles?
- Puntos de corte: qué separa las bacterias sensibles de las resistentes?
- Qué significa que determinado antibiótico tiene x punto de corte?
- Qué quiere decir que la mayoría de bacterias de determinada especie están inhibidas por concentraciones menores al punto de corte?
1- MOOG en los que somos capaces de conseguir en el lugar de la infección una concentración 4 veces por encima de la CMI
- El CMI. Un consenso de expertos lo decide.
- las concentraciones habituales de fármaco a dosis toleradas son capaces de llegar al lugar de la infección por encima de la CMI
- que están en el ESPECTRO de actividad de un ATB.
MEMORY:
Qué inhibe la vanco? g+ o g-
g+
MEMORY
Qué meca tiene la colistina? a qué inhibe g+ o g-?
Altera la pared externa–> g- (los g+ NO tienen pared)
Explicación tal cual de la figura por si estudiáis de aquí
- MOOG C: tiene una CMI muy baja por lo que las concentraciones del fármaco siempre estan por encima de la CMI. El antibiótico seguramente será muy efectivo frente a este microorganismo al tener la CMI tan baja.
- MOOG B: aproximadamente un 40% del intervalo está por encima de la CMI. En los B-lactámicos, que son tiempo dependientes (se verá más adelante) esto predice el éxito terapeutico (el tiempo que la concentración del fármaco está por encima de la CMI, a continuación se explica este concepto)
- MOOG A: solo un 10% del tiempo esta por encima de la CMI, por lo que el riesgo de fracaso es muy alto.
parámetros que definen el perfil farmacodinámico (eficacia)
- área bajo la curva (AUC o ABC) de la concentración plasmática en el tiempo dependiente/CMI
- la concentración máxima/CMI
- tiempo en el que la concentración es más que la CMI
IMP
Qué dos grupos de AB hay, administración y ejemplos
- Tiempo dependientes (T>CMI)–> concentración por encima de la CMI por lo menos el 40% del tiempo entre dosificaciones.
- Administración: infusión continua o prolongada (cada 4-6 horas) para estar el mayor tiempo por encima de la CMI.
- Ejemplo: Blactamico
- Concentración dependientes(ABC/CMI, Cmax/CMI): la relación tiene que ser superior a 30-300 (lo pone en gris).
- Monodosis
- Ejemplo: quinolonas, AG
Explicación de la figura tal cual por si estudiáis de aquí
Figura A: tenemos tres fármacos para el mismo MOOG. El 1 (Tobramicina)es un aminoglucosido, el 2 (Ciprofloxacino) es un a quinolona y el 3 (Ticarcilina) una penicilina. 1 y 2 son concentración-dependientes y el 3 es tiempo-dependiente.
La raya negra, es el crecimiento de las colonias (las unidades formadoras de colonias), en un caldo de cultivo sin ningún fármaco. Se ve como en las tres gráficas aumentan las unidades formadoras de colonias en el tiempo.
*Las demás rayas se corresponden al crecimiento de las colonias en el tiempo al administrar el ATB a diferentes dosis en relación a la CMI. Ejemplo: Si doy ¼ parte de la CMI de fármaco (azul), en el caso de la Penicilina (3) a penas inhibo el crecimiento de las colonias
En los fármacos 1 y 2 se observa que, a más concentración, a dosis máximas, hay menos unidades formadoras de
colonias. Al ser fármacos concentración-dependientes, a más concentración más inhibiré el crecimiento del MOOG.
En el fármaco 3, los beta-lactámicos, da igual que aumente la dosis, no logro disminuir tanto el crecimiento, porque en
los tiempo-dependientes la clave no es la concentración por encima de la CMI en un
momento concreto, sino el mantenimiento de ésta en el tiempo. Esto quiere
decir que el fármaco 3 no es más bactericida por aumentar la dosis.
Idea general: en los dosis dependientes, la UFC disminuyen a mayor dosis y en el tercer fármaco que es un tiempo dependiente no varía según la dosis la disminución de colonias.
Explicación figura tal cual por si estudiáis de aquí
Modelo de ratón neutropénico infectado con Kp. Se estudia la relación del tiempo por encima de la CMI y la reducción del número de bacterias. Los beta-lactámicos son tiempo-dependientes, por lo que cuanto más tiempo pasa por encima de la CMI hay una mayor caída de las unidades formadoras de colonias, pero esta caída es sigmoidal; la caída se estabiliza entre un 60-40% del tiempo, por eso se necesita como mínimo este tiempo por encima de la CMI.
Idea general: se utiliza un tiempo dependiente: a medida que pasa el tiempo, las colonias disminuyen poco a poco. Vemos que la caida se estabiliza -> forma sigmoidea. Llega un punto en el tiempo en el tiempo en que el fco tiene la mayor efectividad–> disminuyen las colonias más rapido
Cuando se combinan 2 AB qué 3 situaciones pueden ocurrir?
- Sinergia: al sumar sus distintos mecanismos de acción
se potencien el uno al otro - Sin cambios: ni se añade ni se quita
- Antagonismo: uno inhibe al otro–> crecimiento bacteriano. Depende mucho de la cepa.
MEMORY
Las cefalosporinas atacan enterococos?
NOOOO
TTO EMPÍRICO: ejemplo de la infección urinaria
- Etiología + frecuente y sus resistencias
- Qué doy si es leve?
- Qué doy si está ingresado?
- Qué doy si está chocado?
- Ecoli. 30% a quinolonas y 20% Blactámicos
- Qué doy si es leve? betalactamico o agua+ ibuprofeno o quinolona pq es banal –> tenemos margen de equivocacion
- Qué doy si está ingresado o estable con multiples comorbilidades? cefalosporinas de 3ª generación –> aciertas en un 90% –> no tenemos margen de equivocacion pero tampoco está para dar carbapenem
- Qué doy si está chocado? carbapenem pq 100% aciertas y NO hay margen de equivocación
TTO EMPÍRICO:
- En función de qué elegimos tto empírico?
- En función de qué elegimos tto empírico?
- síndrome clínico
- epidemiología local (la causa más frecuente)
- tasa de resistencias del área
- Cuándo lo instauramos
a) infección grave–> se puede morir–> amplio espectro, margen error 0
b) infecciones extrahospitalarias no graves: margen de error. Si recurre o evolución torpida recogemos cultivos y damos tto más específico
principios de la terapia antimicrobiana EXAMEN
1. Recoger cultivo del lugar de la infección ANTES del inicio del tratamiento antibiótico.
o Identificación por tinción, cultivo y hemocultivo.
o Sensibilidad a los ATB
2. conocer la epidemiología local para diseñar un tratamiento empírico
3. Elegir el ATB de menor espectro eficaz (impacto ecológico en el individuo y en el medio)
4. Tener en cuenta:
olugar de la infección.
o El estado inmunitario del hospedador
o La evidencia de eficacia en ensayos clínicos (indicaciones aprobadas).
5. Facilitar el cumplimiento con posología adecuada.
TTO EMPÍRICO
Qué hay que tener en cuenta sobre el estado del hospedador?
- estado inmunitario: capacidad de opsonización y fagocitosis (PMN).
- Ejemplos:*
- En neutropénicos se utilizarían bactericidas, tratamiento empírico de amplio espectro.
- Déficit inmunidad humoral (anesplénicos, LLC, MM) tratamiento dirigido frente a capsulados.
- Embarazo fármacos con toxicidad fetal desconocida (clases B y C) o confirmada (D y X) y los posibles cambios en la biodisponibilidad
- Coinfecciones víricas: aumentan RAM y condicionar la respuesta al fármaco
IMPORTANTE
Hay infecciones dificiles de tratar por el lugar de la infección, qué hacemos si…?
- Meningitis
- Vegetaciones endocarditis:
- Osteomielitis
- Prostatitis
- Endoftalmitis
- Meningitis: bactericidas (no solo inhiben la bacteria sino que la matan), no opsoninas ni fagocitos. Tienen que ser liposolubles, como cloranfenicol, pero este no es activo a enterobacterias. En los beta-lactámicos la penetración está aumentada en la fase inicial por la elevada inflamación meníngea.
- Vegetaciones endocarditis:ev. bactericida, de larga evolución, y de concentraciones x8 veces la CMI. Las bacterias replican muy lentamente en las endocarditis y el antibiótico tiene menos eficacia, por eso necesitamos tratamientos tan prolongados.
- Osteomielitis:secuestro óseo que actúa como un cuerpo extraño sobre el cuál se forma un biofilm (glicocálix de matriz extracelular que hace que no penetren bien los antibióticos).
- Prostatitis: infección crónica con capilares no fenestrados, que dificultan la penetración tisular. La crónica tiene escasa inflamación
- Endoftalmitis: tratamiento suele ser intravítreo.
En qué tres situaciones se da el tto combinado?
- prevenir la aparición de mutantes resistentes. Patógenos como la pseudomona muta frecuentemente, si combino dos fármacos para eliminar a la mutante resistente, que no tiene mecanismo de resistencia para el otro fármaco y así no puede llegar a proliferar.
* Tener en cuenta tb el inoculo, para ITU necesitas menos UFC que para neumonia por lo que hay más riesgo de generar resistencias en neumonía.
- generar actividad sinérgica o aditiva: ceftriaxona+ampicilina para enterococo
- tratamiento dirigido frente a múltiples patógenos
*MUY INTERESANTE: La asociación entre azitromicina y beta-lactamicos en neumonía neumocócica bacteriémica grave. Los macrólidos, como la azitromicina, actúan como inmunomoduladores: inhiben la síntesis de interleucinas del huésped y mejoran el pronóstico de la neumonía. Este sería por ello otro motivo de utilizar biterapia.
Pone que no se explicó en clase, se hizo en el LH (lo pongo por si aca)
Solo recordar que el antibiograma ve la actividad in vitro (no voy a poner lo que es un antibiograma)
Definición bactericidas y bacteriostáticos
Bactericidas: matan a las bacterias a través de la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, produciéndose así su lisis y muerte. Son fármacos de elección cuando el hospedador es un inmunodeprimido, neutropénico o bien ante procesos de difícil curación o de gravedad. Son infecciones donde la mortalidad es elevada y debemos erradicarlo.
En concreto, las infecciones del aparato locomotor, endocarditis o del SNC (incluyendo endoftalmitis).
EJEMPLO: beta-lactámicos
Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano, lo enlentecen para infecciones más banales. Acostumbran a ser bactericidas lentos; los ATB bactericidas producen una caída en el número de microorganismos en las primeras 24h, en cambio, los bacteriostáticos tardan días.
Qué dos tipos de RAM hay?
- Relacionadas con la dosis–> se pueden eludir
- Imprevisibles: idiosincráticas y alérgicas–> inevitables
RAM Beta lactámicos
Es el grupo más poderoso, más eficaz y menos toxico.
Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactámicos y Carbapenemes.
TODO ES IMP!
- 1-4% alergia. Hay que dudar en alérgicos a la penicilina, un 30% dice ser alérgico pero lo que les sucede es que les dio gastritis el clavulánico (por ejemplo, en un Amoxicilina-clavulánico MAL PAUTADO para el tratamiento de la amigdalitis por S. Pyogenes, para el que damos amoxicilina sola). Los B-Lactámicos son el grupo más poderoso y eficaz, de 1ª línea ante muchas infecciones por lo que es importante no perder a este grupo de fármacos.
- Reacciones cutáneas no alérgicas
- Diarrea (disbacteriosis o CDAD). Puede acabar dando una infección por C. difficile porque los B-lactámicos acaban con todo el microbioma, aparecen las esporas del Clostridium y posteriormente la colitis.
IMP: Aztreonam es seguro en pacientes alérgicos a penicilina. NO presenta alergia cruzada con penicilina, pero solo es activo frente a Gram-. Sí es activo frente a Pseudomonas.
Comentarios:
- Cefalosporinas (CPH) tienen un 2-4% de alergia cruzada con la Penicilina. Por tanto, hay un % de pacientes alérgicos a la Penicilina que NO lo serán a las CPH.
- Exantema por ampicilina: es común en VEB
RAM Vanco
comentarios en cursiva
- Reacción anafilactoide (Sd. Hombre rojo, por perfusión rápida y prolongada en bolus) Se puede evitar si se administra en infusión lenta de 1 a 2h para evitar la reacción anafilactoide
- Nefrotoxicidad: entre 30-40% de los pacientes acaban teniendo una IR la cual es parcialmente reversible (por ello antes de darla es importante conocer el FG del paciente y ajustar la dosis)
- Ototoxicidad, alergia, neutropenia
RAM aminoglicosidos
-
Nefrotoxicidad (reversible)
* Mayor en ancianos, tratamiento prolongado o IR previa. Infrecuente pero muy importante.* - Ototoxicidad –> sordera (IRREVERSIBLE)
RAM Macrólidos/cetólidos
Ej: Azitromicina, Claritromicina…
- Malestar GI, ototoxicidad, toxicidad cardiaca (Importante) (alargan el QT y dan arritmias)
Eritromicina malestar GI
Eritromicina ev a dosis altas ototoxicidad
Prolongación QT, taquicardia ventricular. Torsade de pointes
- Hepato-toxicidad (telitromicina que es un quetólido, produce este efecto adverso, por lo que solo se da cuando no hay otra opción terapéutica), Insuficiencia respiratoria en pacientes con Miastenia Gravis
RAM CLINDAMICINA
La reina de la diarrea por CD
Diarrea por Clostridium difficile (CDAD)
La clindamicina suele estar asociada a clostridium pero también lo están los B-lactámicos y quinolonas (La Clindamicina no es ni de lejos la única que produce CDAD!!)
RAM SULFONAMIDAS
Reacciones alérgicas (es uno de los grupos de fármacos con más asociación a estas)
- Exantemas, eritema multiforme, NET; agranulocitosis, anemia hemolítica.*
- *Reacciones hematológicas** (mielotoxicidad)
- *Insuficiencia renal**
Produce cristaluria
ram fluoroquinolonas
CDAD (Clostridium Difficile Associated Diarrea)
Contraindicadas RELATIVA en <18a y mujeres embarazadas
SNC: Psicosis, epilepsia, insomnio
Rotura tendones, disglucemias, prolongación QT (Raro)
* Toxicidad en niños cuestionada
RAM RIFAMPICINA
- Hepatotoxicidad (Importante) rara
- Pigmentación naranja de las secreciones corporales (¡NO es marcador de toxicidad!) comun
- Síntomas pseudogripales rara
RAM metronidazol
EL MEJOR ANAEROBICIDA
- *Sabor metálico (disgeusia)**
- *Neurotoxicidad en tratamientos muy prolongados**
RAM Linezolid
Mielosupresión, plaquetopenia es el signo más precoz, pero también puede dar anemia en tratamientos prolongados de más de 14 días.
Daptomicina
antiMARSA
Dolor o debilidad muscular distal
(determinar semanalmente CPK por rabdomiolisis)
Donde se metabolizan todos los antimicrobianos (en general)
CYP450
Principios básicos para administras profilaxis
- Riesgo o gravedad de la infección debe ser mayor que el riesgo de efectos secundarios
- Administramos ATB el menor tiempo posible
- ATB antes de la exposición o inmediatamente después de la exposición
Cuanto debe durar por regla general un tto ATB?
unos 7-10 días
Después hay una lista desde dosis únicas a >4 semanas. Es para que veamos q con poco es suficiente
Dentro de los antibióticos, qué mecanismos de acción tenemos y qué fármacos componen cada grupo?
podemos dar sulfamidas en abscesos? Por qué? Qué fármaco no podemos dar?
No. No llega bien
No se usa cotrimoxazol
Que hacen las sulfamidas?
inhiben la síntesis del ácido fólico
Que hace la polimixina?
Destruye la membrana de las bacterias gram - cambiando las cargas.
ES MUY NEFROTÓXICA
Cuanta gente tendrá IR después de usar polimixina?
Un 40% intra-tratamiento
Qué hace la daptomicina y sobre que bacterias actua?
GRAM +
Despolarización por el flujo de iones intracelulares y después muerte celular
Que es un mecanismo de resistencia intrínseco y extrínseco? Que tipos de mecanismos adquiridos existen?
Intrínseco: la bacteria carece de la diana propia del mecanismo de acción del ATB.
Extrínseco:
a. Mutacion de genes residentes (MRSA)
b. Adquisición de material genético (plásmidos, trasposones, bacteriófagos…) (E.Coli BLEE)
Qué otros mecanismos de resistencia existe?
(no parece tan importante y es en plan lista, sin más)
- Inactivación del ATB (EJ. beta-lactamasas)
- Alteración o sobreproducción de la diana (neumococco resistente a macrólidos)
- Disminución de la permeabilidad y los ATBs no entran (pseudomonas).
- Eliminación activa del medicamente de la zona.
Que mecanismos de resistencia tienen las betalactamicos?
- Beta lactamasas (los más frecuentes)
- Alteración de las PBP
- Disminución de la permeabilidad
Que 2 cefalosporinas podemos dar en un MRSA?
Ceftarolina y ceftobiprol
Mecanimos de resistencia de la vancomicina
cambio de conformación de la diana
resistencia de los aminoglucosidos
por enzimas inactivadoras (fosfatos, adenilo y acetilo) –> Más frecuente
o por alteraciones en la permeabilidad (pseudomonas)
Resistencia a macrólidos, cetólidos, loncosamidas y estreptograminas
cambios de la diana por metilacion
bombas de extrusión
Resistencia a tetraciclinas y gliciclinas
bombas de expulsion y altertaciones de la diana
Resistencia a quinolonas
cambio en la diana (más freq.), perdida de porinas y bombas de extrusion
Resistencia a rifampicina
mutacion de la diana
que dos formas tenemos de que se produzca resistencia a multiples ATB?
- adquisicion de varios genes no relacionados entre ellos
- Mutacion a un solo gen que induce resistencia a más de un ATB
Que tenemos que pensar siempre cuando pongamos un ATB?
- Acierta con el ATB si el paciente no está grabe.
- Obsesion con desescalar y poner ttos cortos
