Syndrome myéloprolifératifs Flashcards
Syndrome myéloprolifératifs : généralités ?
= hémopathie maligne par hyperproduction de cellules myéloïdes matures
- Touche plutôt l’adulte dans la 2nd moitié de vie, mais peut se voir chez l’adulte jeune (thrombocytémie essentielle, LMC)
Présentation commune :
- Splénomégalie (sans ADP)
- NFS : augmentation des cellules circulantes
- Risque accru de thrombose, de crise de goutte et de lithiase urinaire
- Risque de transformation en leucémie aiguë ou myélofibrose secondaire à long terme
Syndrome myéloprolifératifs : physiopathologie ?
= Maladie acquise et clonale touchant une cellule souche hématopoïétique : anomalie génétique responsable d’une activation anormale de la signalisation intracellulaire et d’une dérégulation de la prolifération des cellules médullaires
- Cellules sanguines produites en excès, morphologiquement normales (sans blocage de maturation)
- Anomalie oncogénique impliquant généralement une protéine tyrosine-kinase : BCR-ALB (LMC), JAK2
Anomalie génétique
- LMC : transcrit BCR-ABL dans 100% des cas
- Maladie de Vaquez : mutation JAK2 dans 95% des cas
- Thrombocytémie primitive : JAK2 dans 50% des cas, CALR dans 25% des cas, MPL dans 5% des cas
- Myélofibrose : mutation JAK2 dans 50% des cas, CALR dans 35% des cas, MPL dans 10% des cas
Syndrome myéloprolifératifs : évolution ?
- Risque initial (augmentation viscosité sanguine) : thrombose veineuse et artérielle
- Risque à moyen/long terme : évolution vers une leucémie aiguë, généralement myéloblastique, de mauvais pronostic
- Myélofibrose primitive : forme clinique la plus grave, mais la plus rare
=> Compatible avec une survie prolongée : maladie d’évolution lente, progrès thérapeutiques majeurs
Myélofibrose primitive : généralités ?
Myélofibrose primitive = splénomégalie myéloïde = fibrose primitive d’étiologie inconnue de la moelle osseuse, avec métaplasie myéloïde splénique et hépatique réactionnelle (retrouve leur fonction hématopoïétique fœtale) : rare
- Age moyen de survenue = 60 ans
Myélofibrose primitive : clinique ?
- AEG
- Fièvre prolongée
- Douleurs osseuses
- Splénomégalie majeure ± hépatomégalie dans 50% des cas, sans ADP associée
- Cytopénie : anémie, hémorragie, infection
Myélofibrose primitive : examens complémentaires ?
NFS
- Anémie normochrome normocytaire arégénérative (ou rarement polyglobulie), avec érythromyélémie évocatrice
- Hyperleucocytose avec myélémie initialement, puis neutropénie à un stade avancé
- Plaquettes : thrombopénie, thrombocytose ou normale
- Frottis sanguin : anisocytose, poïkilocytose, dacryocytes caractéristiques (hématies en forme
de larme), érythroblastose circulante, myélémie
Examen de la moelle
- Myélogramme : généralement impossible (os dur, ponction difficile, aspiration impossible)
- Biopsie ostéomédullaire : indispensable au diagnostic
Caryotype et biologie moléculaire
= Généralement réalisé sur prélèvement sanguin (en raison de la myélofibrose)
- Elimine une LMC : absence de t(9:22), absence de protéine de fusion BCR-ABL
- Eliminer un autre syndrome myéloprolifératif : recherche de mutation JAK2, CALR ou MPL
Myélofibrose primitive : diagnostic différentiel ?
Myélofibrose secondaire :
- Evolution d’un autre syndrome myéloprolifératif ou myélodysplasique
- Leucémie aiguë (notamment LAM7)
- Hémopathie lymphoïde
- Métastase médullaire d’une tumeur solide
Splénomégalie avec hyperleucocytose et/ou myélémie : autre syndrome myéloprolifératif, notamment LMC
Myélofibrose primitive : traitement ?
- Soutien transfusionnel en cas d’anémie sévère
- TTT (variable selon les centres) : corticothérapie, chimiothérapie, androgènes, EPO…
- Thérapie ciblé par inhibiteur de JAK2 = ruxolitinib : si résistance à la chimiothérapie
- Splénectomie ou irradiation splénique : proposée en cas de gêne fonctionnelle ou d’hypersplénisme majeur
- Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : proposé chez les patients jeunes < 50 ans en bon état général
=> Evolution variable sous traitement symptomatique : médiane de survie = 2 à 10 ans
Leucémie myéloïde chronique : généralités ?
LMC = syndrome myéloprolifératif caractérisé par une anomalie oncogénétique toujours présente = translocation (9:22) et/ou son équivalent moléculaire = gène de fusion BCR-ABL : hyperproduction de la lignée neutrophile => hyperleucocytose à PNN, myélémie équilibrée, souvent associée à une basophilie, une hyperplaquettose et une splénomégalie (inconstante)
- 600/an, survenue à tout âge, plus souvent chez l’adulte (âge médian = 55 ans), légère prédominance masculine, très rare chez l’enfant
- Secondaire dans 5% des cas : exposition chronique au benzène ou aux radiations ionisantes
Leucémie myéloïde chronique : physiopathologie ?
- Anomalie génétique spécifique, acquise : translocation équilibrée et réciproque des chromosomes 9 et 22 (t(9:22)), avec chromosome 22 raccourcit = chromosome Philadelphia
- Formation d’un gène et d’un transcrit de fusion entre les gènes BCR (du chromosome 22) et ABL (« Abelson », du chromosome 9 : protéine tyrosine kinase cytoplasmique) : activation constitutive de la kinase, à l’origine de la prolifération excessive des cellules de la lignée granuleuse, avec perte de l’apoptose et de l’adhérence cellulaire
Leucémie myéloïde chronique : clinique ?
- Découverte fortuite à la NFS le plus souvent (50%)
- Splénomégalie : modérée à volumineuse, le plus souvent isolée, sans ADP
- Asthénie, AEG plus rarement
- Complication (rare, même en cas d’hyperleucocytose majeure) : crise de goutte, thrombose artérielle/veineuse
Leucémie myéloïde chronique : NFS ?
- Hyperleucocytose constituée de PNN, basophiles et éosinophiles : souvent considérable > 50 ou 100 G/L
=> La basophilie est un signe important, devant évoquer une LMC, même pour une hyperleucocytose modérée - Thrombocytose : fréquente, généralement modérée
- Anémie normochrome normocytaire : très légère, possible mais inconstante => jamais de polyglobulie
- Myélémie abondante et équilibrée : cellules matures = métamyélocytes et myélocytes en proportions plus
importantes que les cellules immatures (rares promyélocytes, absence de blastes)
=> Faible pourcentage de blastes circulants possible, sans hiatus leucémique
Leucémie myéloïde chronique : examens complémentaires ?
= Recherche d’un transcrit de fusion BCR-ABL ou d’une translocation (9:22)
- PCR ou cytogénétique moléculaire sur prélèvement sanguin : la détection du transcrit BCR-ABL associée à un hémogramme évocateur affirme le diagnostic de LMC
Myélogramme obligatoire :
- Absence d’excès de blaste (phase chronique)
- Examen cytogénétique complet : recherche d’anomalie complexe ou additionnelle
Bilan métabolique : uricémie, fonction hépatique, fonction rénale
Formes cliniques
= Rarement :
- Thrombocytose prédominante, voire isolée
- Hyperleucocytose à PNN sans myélémie
=> La recherche de BCR-ABL permet le diagnostic si elle est positive
Leucémie myéloïde chronique : diagnostic différentiel ?
- Hyperleucocytose modérée ± myélémie : cause inflammatoire, infectieuse, iatrogène, régénération médullaire
- Thrombocytose prédominante : thrombocytose réactionnelle ou thrombocytémie essentielle
- Hyperleucocytose avec myélémie déséquilibrée (excès de blastes par rapport aux cellules matures) ± associée à d’autres éléments érythroblastiques circulants (érythromyélémie) : myélofibrose primitive, syndrome atypique
Leucémie myéloïde chronique : évolution naturelle ?
Phase chronique
= Dure 5 ans en moyenne : dans la majorité des cas au diagnostic
Phase d’accélération
= Blastes > 15% : dure 12 à 18 mois
- Amaigrissement, fièvre prolongée, douleurs osseuses, sueurs nocturnes, augmentation splénomégalie
- NFS : basophilie, blastes sanguins, thrombopénie < 100 G/L
Phase de transformation aiguë
= Blastes > 20% :
- Leucémie aiguë myéloblastique (2/3 des cas)
- Leucémie aiguë lymphoblastique B (1/3 des cas)
Leucémie myéloïde chronique : traitement ?
Inhibiteurs de tyrosine- kinase
- Imatinib : largement utilisé en 1ère intention, 400 mg/j par voie orale
- ITK de 2nd génération = dasatinib, nilotinib, bosutinid : plus puissant, EI graves (2nd intention)
- ITK de 3ème génération = ponatinib (en dernière intention)
=> Arrêt possible en cas de très bonne réponse après plusieurs années, sans rechute de la maladie
EI
- Communs : troubles digestifs, toxicité médullaire, éruption cutanée
- Imatinib : œdème périorbitaire, OMI, arthralgie, myalgie, crampes
- Dasatinib : HTAP
- Nilotinib : AVC ischémique, atteinte pancréatique
- Risque d’échappement thérapeutique par mutation acquise : changement d’ITK
Surveillance régulière
- Disparition de la splénomégalie
- NFS : disparition de l’hyperleucocytose et des autres anomalies
- Décroissance du taux de transcrit BCR-ABL : tous les 3 mois, tous 6 mois puis à vie
- Caryotype sur moelle tous les 6 mois, jusqu’à ce que la t(9; 22) soit indétectable (réponse cytogénétique complète)
Allogreffe
= N’est presque plus utilisée : transformation aiguë, résistance à la thérapie ciblée ou chez l’enfant
Maladie de Vaquez : généralités ?
= polyglobulie primitive = syndrome myéloprolifératif prédominant sur la lignée érythroblastique, avec
hyperplasie myéloïde globale et progéniteurs hématopoïétiques autonomes vis-à-vis de l’EPO
- Survenue généralement > 50 ans, légère prédominance masculine
- Associé dans 95% des cas à une mutation de la protéine tyrosine-kinase JAK2 (mutation JAK2 V617F) : entraîne une activité constitutive anormale du récepteur à l’EPO (± du récepteur à la TPO)
Maladie de Vaquez : clinique ?
- Découverte fortuite sur une NFS
- Erythrose cutanéo-muqueuse : d’apparition progressive, plus visible au niveau du visage et des mains
- Erythromélalgie : acrosyndrome avec rougeur, douleur, par crises déclenchées au chaud, sensible à l’aspirine
- Prurit aquagénique
- Splénomégalie (sans ADP)
Hyperviscosité sanguine :
- Céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies
- Thrombose veineuse ou artérielle
Maladie de Vaquez : NFS ?
- auhmentation proportionnelle de l’Hb et de l’hématocrite :
- Hb > 16,5 g/dL et hématocrite > 54% chez l’homme
- Hb > 16 g/dL et hématocrite > 47% chez la femme
- Vitesse de sédimentation faussement nulle, ou très basse
Associé dans 2/3 des cas :
- Thrombocytose : modérée, généralement < 600 G/L, parfois élevée
- Hyperleucocytose modérée à PNN ± hyperbasophilie et éosinophilie modérée
Maladie de Vaquez : démarche diagnostique ?
=> La démarche repose sur la présence ou non de la mutation du gène JAK2 (95% des cas)
- Recherche de mutation JAK2 par biologie moléculaire sur sang périphérique
Mutation JAK2 présente
- Dosage de l’EPO sérique (réalisé avant toute saignée)
- Culture des progéniteurs érythroblastiques in vitro (à partir de cellules sanguines ou médullaires) : recherche d’une « pousse spontanée » (sans adjonction d’EPO)
- Biopsie ostéomédullaire en dernière intention : hyperplasie des 3 lignées myéloïdes ± myélofibrose
Mutation JAK2 absente => Retenir le diagnostic de maladie de Vaquez en dernière intention
1. Affirmer la polyglobulie vraie
- Détermination isotopique du volume globulaire (par technique de dilution isotopique d’hématies autologues marquées au chrome 51 ou au technétium 99) : polyglobulie vraie si volume globulaire > 125% du volume théorique
=> Non nécessaire si hématocrite > 60% chez l’homme ou > 56% chez la femme
2. Recherche de polyglobulie 2ndr
- Dosage de l’EPO sérique : augmenté ou non adapté (normal)
- Echographie abdominale à la recherche d’une tumeur
- GDS (ou saturation artérielle au minimum avec GDS si saturation < 95%)
3. Recherche de critères
- Dosage de l’EPO sérique
- Culture des progéniteurs hématopoïétiques
- Biopsie ostéomédullaire
Maladie de Vaquez : critères diagnostiques ?
Critères majeurs
Obligatoire : Hb > 16,5 g/dl chez l’homme ou > 16 g/dl chez la femme ou Hématocrite > 49% chez l’homme ou > 48% chez la femme ou augmentation masse sanguin > 25%
- Présence de la mutation de JAK2 (V617F ou exon 12)
- Biopsie ostéomédullaire : hyperplasie des lignées myéloïdes ± myélofibrose
Critères mineurs
- EPO sanguine basse
Diagnostic si :
- 3 critères majeurs : aug. Hb + mutation JAK2 + BOM
- En l’absence de mutation JAK2 : augmentation Hb et BOM + chute EPO
- Si Hb > 18,5 g/dl chez l’homme ou > 16,5 g/dl chez la femme : diagnostic possible sans BOM si augmentation Hb et mutation JAK2 + chute EPO
=> La BOM reste utile dans tous les cas pour détecter une myélofibrose débutante chez 10 à 20% des patients, de mauvais pronostic
Maladie de Vaquez : diagnostic différentiel ?
Fausse polyglobulie
- Hémoconcentration (augmentation Hb, Ht et GR) : grande déshydratation, brûlé, diurétiques, réanimation
- Etat de pléthore = syndrome de Gaisböck : homme jeune, sédentaire, en surcharge pondérale, FdRCV
- Syndrome thalassémique hétérozygote :augmentation isolée des GR, avec microcytose et Ht et Hb normales
Polyglobulie secondaire
- Hypoxie chronique
- Insuffisance respiratoire chronique, SAOS
- Polyglobulie d’altitude
- Shunt artério-veineux, cardiopathies cyanogènes
- Tabagisme important
- Sécrétion d’EPO para-néoplasique
- Tumeur rénale principalement maligne, ou kyste, PKRAD
- Tumeur hépatique maligne ou parfois bénigne
- Fibrome utérin ou autre tumeur utérine ou ovarienne
- Hémangioblastome du cervelet : exceptionnel
Polyglobulie constitutionnelle
= Polyglobulie congénitale, parfois héréditaire : mutations du récepteur de l’EPO ou de gènes impliqués dans la réponse à l’hypoxie, Hb hyperaffine pour l’O2
Syndrome myéloprolifératif
- Mutation V617F de JAK2 retrouvée dans 50% des cas de thrombocytémie essentielle ou de myélofibrose primitive : sans polyglobulie associée
Maladie de Vaquez : complications ?
- Survie diminuée par rapport à la population générale : 75% de survie à 10 ans
Thrombose veineuse et artérielle
= AVC, TVP, EP ou de localisation inhabituelle (syndrome de Budd-Chiari, thrombose porte…)
- Principales complications à redouter : 1ère cause de morbidité et mortalité
- Liées à l’hyperviscosité engendrée par la polyglobulie, l’hypervolémie, l’hyperplaquettose et des
anomalies intrinsèquement liées au syndrome myéloprolifératif
=> En cas de thrombose porte ou de Budd-Chiari : l’hypersplénisme peut masquer la polyglobulie
Hémorragie
= Risque hémorragique surtout en cas de thrombocytose importante
- Hémorragies digestives à bas bruits : possible carence martiale, masquant la polyglobulie
Complication à long terme
= Généralement après 10 à 20 ans d’évolution, touche une minorité des patients
- Myélofibrose secondaire
- Acutisation en leucémie aiguë myéloblastique
Maladie de Vaquez : traitement ?
= Le but principal est la prévention des accidents thromboemboliques : maintien de l’hématocrite < 45%
- Prise en charge des FdRCV : obésité, tabac, HTA, sédentarité
=> Urgences médicales : hématocrite > 60% au diagnostic ou signes cliniques d’hyperviscosité
Saignées
= Ponction veineuse de 300 à 400 mL de sang, répétée 2 à 3 fois/semaine en traitement d’attaque, jusqu’à obtention d’un hématocrite < 45%, puis tous les 1 à 3 mois selon l’hématocrite
- Traitement d’urgence en cas de maladie symptomatique : aucune contre-indication
- Induit une carence martiale à respecter (freine l’érythropoïèse)
- Favorise l’hyperplaquettose : arrêter les saignées si plaquettes > 800 G/L
Aspirine
- A dose antiagrégant plaquettaire (100 mg/jour) : systématique
Anticoagulant
- Indiqué en prévention secondaire en cas de thrombose veineuse
Myélosuppresseur
= Indication :
- Sujet âgé > 60 ans
- Antécédent de thrombose
- Non tolérance des saignées au long cours
- Développement d’une thrombocytose importante
*Hydroxy-urée, Hydroxy-carbamide
= 500 mg x 2 à 4/jour en traitement d’attaque, puis adapté à la NFS
- EI : Risque leucémogène, macrocytose, sécheresse cutanée, ulcère de jambe, tumeur cutanée
- Alternative
- Pipobroman = alkylant : risque leucémogène plus important
- Busulfan : chez le sujet âgé peu observant avec espérance de vie réduite
- Phosphore 32 : très efficace, hautement leucémogène, n’est plus utilisé
- Interféron α : chez le sujet jeune ou la femme enceinte
Roxulitinib
= Inhibiteur de tyrosine-kinase a effet anti-JAK2 : par voie orale
- Indication : myélofibrose primitive ou 2ndr avec JAK muté
- Effets indésirables : toxicité hématologique, effet rebond à l’arrêt
Thrombocytémie essentielle : généralités ?
= syndrome myéloprolifératif prédominant sur la lignée méga-caryocytaire : le moins grave des syndromes myéloprolifératifs, avec une espérance de vie identique à la population générale si bien prise en charge
- Sans anomalie cytogénétique : caryotype médullaire normal
Lié à une mutation :
- Du gène JAK2 dans 50% des cas
- Du gène CALR (calréticuline) dans 25% des cas)
- Du gène MPL (récepteur TPO) dans 5% des cas
Thrombocytémie essentielle : clinique ?
- Découverte fortuite sur une NFS
- Erythromélalgie (très évocatrice) : douleurs des extrémités, très intense, à type de brûlure, associée à une rougeur de peau, disparaissant immédiatement après la prise d’aspirine
- Thromboses artérielles (cérébrale, coronaire, des membres) ou veineuse
- Rarement syndrome hémorragique
- Splénomégalie discrète
Thrombocytémie essentielle : NFS ?
- Thrombocytose > 450 G/L : le plus souvent isolée, parfois très importante (jusqu’à 2000-3000 G/L)
- Discrète hyperleucocytose à PNN parfois associée
Thrombocytémie essentielle : démarche diagnostique ?
- Nature chronique de la thrombocytose : répétition de la NFS ou examen antérieur
- Eliminer un diagnostic différentiel : syndrome inflammatoire, carence martiale
- Recherche de mutation JAK2, CALR ou MPL sur prélèvement sanguin
Thrombocytémie essentielle : critères diagnostiques ?
=> 4 critères majeurs ou les 3 premiers majeurs + critère mineur
Critères majeurs :
- plaquettes > 45 G/L
- BOM : prolifération de la lignée mégacaryocytaire +/- minime augmentation de la réticuline (rare)
- absence de diagnostic différentiel
- mutation JAK2, CALR ou MPL
Critère mineur :
- présence d’un marqueur de clonalité ou absence d’étiologie de thrombocytose réactionnelle
Thrombocytémie essentielle : diagnostic différentiel ?
Thrombocytose secondaire ou réactionnelle
Thrombocytose aiguë passagère : régénération médullaire, sortie d’aplasie
Thrombocytose secondaire chronique : dépasse rarement 600 à 800 G/L
- Carence martiale : circonstances favorisantes, anémie microcytaire ou microcytose isolée
- Inflammation : maladie inflammatoire, contexte infectieux ou néoplasique, augmentation VS/CRP
- Splénectomie : thrombocytose chronique modérée avec corps de Jolly au frottis sanguin
Autres syndromes myéloprolifératifs
- LMC : très rarement révélée par une thrombocytose franche au 1er plan, avec hyperleucocytose et myélémie modérée => recherche du transcrit BCR-ABL
- Maladie de Vaquez : possible thrombocytose prédominante, notamment en cas d’hémorragie induisant une carence martiale masquant la polyglobulie, ou de forme particulière de thrombose (thrombose splanchnique, syndrome de Budd-Chiari)
- Myélofibrose primitive (splénomégalie myéloïde) : possible présentation par une thrombocytose avec mutation JAK2 ou CALR, associé à une érythromyélémie et une splénomégalie franche, et une fibrose médullaire à la BOM
Syndrome myélodysplasique
- Parfois accompagné de thrombocytose : diagnostic à l’analyse cytologique sanguine et médullaire, et au caryotype médullaire
Thrombocytémie essentielle : complication ?
Thromboses veineuses et artérielles
= Risque principal, à redouter tout au long de l’évolution
- Lié à l’hyperplaquettose, mais risque possible avec une thrombocytose modérée (par anomalies
qualitatives intrinsèques liées au syndrome myéloprolifératif)
Hémorragies
- Risque hémorragique lié à la thrombopathie (défaut de fonction plaquettaire)
- Risque plus important en cas de thrombocytose extrême > 1500 G/L => arrêt de l’aspirine
Complications à long terme
= Risque inférieur aux autres SMP : minorité de patient, après plusieurs dizaines d’années
- Acutisation leucémie aiguë myéloblastique
- Myélofibrose secondaire
Thrombocytémie essentielle : traitement ?
- Surveillance au long cours
- Prise en charge des FdRCV : tabac, diabète, HTA, dyslipidémie…
Aspirine
- A dose antiagrégant (75-100 mg/j), sans bénéfice formellement démontré
Anticoagulant
- En prévention secondaire en cas de thrombose
Myélosuppresseur
=> Indication : âge > 60 ans, antécédent de thrombose ou hémorragie ou plaquettes > 1500 G/L
- Hydroxy-urée ou hydroxy-carbamide : le plus utilisé
- Anagrélide = action spécifique sur la lignée méga-caryocytaire, utilisé en 2nd intention (intolérance ou résistance à l’hydroxyurée) ou chez le patient jeune : non leucémogène, sous surveillance cardiologique (risque d’insuffisance cardiaque et de troubles du rythme)
- Interféron α : sujet jeune et femme enceinte
- Ruxolitinib (inhibiteur de tyrosine-kinase anti-JAK2)
