Lymphome malin Flashcards
Lymphome malin : généralités ?
Prolifération lymphomateuse = pathologies tumorales clonales développées aux dépens des cellules du tissu lymphoïde ganglionnaire, parfois extra-ganglionnaire (rate, ORL, tube digestif, poumon…) ou non lymphoïde (peau, estomac…)
- Cancer le plus fréquent en hématologie, de 2 types : hodgkinien (1900/an) et non hodgkinien (17 000/an)
- Survenue à tout âge, fréquence en augmentation dans les pays développé, incidence = 12/100 000 hbts = 6ème cancer en France
- Favorisé par un terrain immunodéprimé (VIH…), mais surviennent le plus souvent en dehors de toute immunodépression
Lymphome malin : clinique ?
- ADP périphérique, unique ou non, le plus souvent asymétrique : suspecte si > 2 cm, ancienneté > 1 mois, ferme, non inflammatoire, non adhérente, indolore (sauf à l’ingestion d’alcool dans le lymphome de Hodgkin), non satellite d’une infection ou d’une lésion tumorale, non contemporaine d’un épisode fébrile transitoire
- Splénomégalie, hépatomégalie
- Signes spécifiques d’atteinte extra-ganglionnaire : estomac, poumon, SNC, cutanée…
Symptômes B :
- Fièvre au long cours inexpliquée : température > 38°C pendant > 3 semaines
- Prurit inexpliqué
- Sueurs nocturnes profuses
Lymphome malin : urgences ?
Syndrome cave supérieur
=> Rapidement progressif : œdème en pèlerine, comblement des creux sus-claviculaires, circulation veineuse collatérale, turgescence jugulaire, céphalées, dyspnée/orthopnée
Masse abdominale
=> Rapidement progressive : douleurs abdominales, syndrome occlusif, compression veineuse
=> Souvent révélatrice d’un lymphome de Burkitt chez l’enfant ou l’adulte jeune
Compression radiculo-médullaire
- Douleurs radiculaires : augmentées par la toux, l’effort, le décubitus ± signes déficitaires
- Signes de compression médullaire : claudication médullaire intermittente, troubles sphinctériens, paraparésie ou paraplégie vraie avec syndrome pyramidal
Lymphome malin : biopsie tissulaire ?
ADP superficielle
1. Ponction
= Orientation diagnostique seulement
- Diagnostic différentiel : pus franc, cellules de cancer solide
- Cellules lymphomateuses => biopsie-exérèse ganglionnaire
- Non contributive => biopsie-exérèse ganglionnaire
- Biopsie-exérèse chirurgicale
- Du ganglion le plus suspect (surtout en cas de cellules
lymphomateuses à la ponction) et le plus facile d’accès
- Eviter l’exérèse d’une ADP inguinal (risque de lymphoedème)
- Envoi du ganglion non fixé
ADP profonde
- Micro-biopsie scannoguidée ou biopsie chirurgicale
- Examen morphologique avec immunophénotypage
=> Lymphome de Hodgkin : présence de la cellule de Reed-Sternberg (CD15+, CD30+, CD45-)
Lymphome non hodgkinien : architecture folliculaire ou diffuse, taille des cellules, type T ou B - Examen cytogénétique : recherche d’anomalie acquise, clonale, non aléatoire
- Biologie moléculaire : recherche d’un transcrit de fusion
- Congélation tumorale systématique pour étude ultérieure
Lymphome malin : bilan d’extension ?
Bio
- Anémie inflammatoire, lymphopénie et/ou polynucléose neutrophile fréquentes
- Plus rarement anémie hémolytique
- Généralement non leucémique (absence de cellules tumorales dans le sang)
- Bilan hépatique, bilan phosphocalcique, bilan rénal
- RP de face + TDM thoraco-abdomino-pelvienne
- PET-scanner si lymphome agressif ou lymphome de Hodgkin
- Biopsie ostéomédullaire si lymphome agressif ou lymphome de Hodgkin (peut être évité
si un PET-scanner a été réalisé en cas de lymphome de Hodgkin : bonne VPN) - Ponction lombaire si lymphome agressif ou selon la localisation (cérébrale, testicule, ORL)
- Autre selon le contexte : fibroscopie gastrique, coloscopie, examen ORL, Rx osseuse…
Lymphome malin : bilan d’évolutivité ?
- LDH, β2-microglobuline
- VS/CRP, fibrinogène
- EPP ± immuno-fixation si pic monoclonal
Lymphome malin : bilan du terrain et pré-thérapeutique ?
- Comorbidité, état nutritionnel, score gériatrique, bilan pré-chimio-radiothérapie (ETT, EFR…)
- Bio : créatinine, glycémie, iono, bilan pré-transfusionnel, AAN, FR, test de Coombs direct
- Sérologie : VIH, VHB et VHC systématique ± EBV, HTLV1, HHV8 selon le type de lymphome
- Congélation de sperme chez l’adolescent/adulte, congélation d’ovaire chez la fille/femme jeune
Lymphome malin : classification d’Ann-Arbor ?
Stade I
- 1 seul territoire ganglionnaire atteint ou 1 seule atteinte extra-ganglionnaire (1E)
Stade II
- ≥ 2 territoires ganglionnaires atteints du même côté du diaphragme
- 1 atteinte ganglionnaire avec 1 atteinte extra-ganglionnaire de contiguïté (2E)
Stade III
- Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique
Stade IV
- Atteinte viscérale (foie, poumon…) avec 1 atteinte ganglionnaire à distance (≠ 2E)
- Envahissement médullaire
A
- Absence de signes généraux cliniques (A) et/ou biologiques (a)
B
Signes généraux cliniques (B) :
- Fièvre > 38° inexpliquée > 8 jours
et/ou - Sueurs nocturnes
et/ou - Amaigrissement > 10% du poids en 6 mois
- Signes généraux biologiques (b) : syndrome inflammatoire inexpliqué > 8 jours
E
- Atteinte extra-ganglionnaire de contiguïté d’un territoire ganglionnaire atteint
X = Bulky : masse tumorale volumineuse = > 10 cm ou rapport médiastino-thoracique ≥ 0,35
=> Une splénomégalie ou une atteinte amygdalienne sont comptées comme atteinte ganglionnaire
=> Une atteinte bilatérale d’une même aire ganglionnaire compte pour 2 aires ganglionnaires
Lymphome malin : facteurs pronostiques ?
Facteurs pronostiques initiaux liés à la maladie
- Lymphome folliculaire > diffus
- Lymphome à petites cellules (indolent, de bas grade) > à grandes cellules (agressif)
- Lymphome de Hodgkin > non hodgkinien
- Stade Ann-Arbor
- Nombre d’atteintes viscérales dans les lymphomes agressifs
- Nombre d’atteintes ganglionnaires dans les lymphomes de haut grade
- Masse tumorale volumineuse
- Anémie
- LDH élevés
Facteurs pronostiques liés au terrain
- Age > 60 ans, comorbidité
- Atteinte de l’atteinte générale : score PS OMS ≥ 2
- Présence de signes généraux cliniques (B) ou biologiques (b)
- Lymphopénie dans la maladie de Hodgkin
Lymphome malin : évolution ?
Réponse au traitement
- Mise en rémission complète
- A l’étude : normalisation précoce du TEP-scan après 2-3 cures…
Evolution
- Lymphome non hodgkinien de bas grade : survie longue (10 ans), guérison exceptionnelle
- Lymphome non hodgkinien agressif : guérison dans 50% des cas par un traitement lourd
- Lymphome de Hodgkin : 90% de guérison dans les formes précoces, 50% dans les formes étendues
Lymphome malin : traitement ?
= Tumeur très chimiosensible : aucun intérêt d’une chirurgie d’exérèse
- Suivi : examens cliniques rapprochés pendant 2 ans, imagerie à la fin du traitement (confirme une rémission complète) et à 6 et 12 mois, puis suivi au long court (complications tardives)
Rituximab
= Ac monoclonal anti-CD20 : efficace dans les lymphomes non hodgkiniens B
- Administration IV lente, utilisée seule ou plus souvent avec chimiothérapie
EI :
- Syndrome de relargage cytokinique (immédiat, bénin) : fièvre, frissons, érythème cutané, prurit, hypo- ou hypertension, dyspnée, avec parfois bronchospasme => régresse à l’arrêt de la perfusion ± anti-histaminique et corticoïdes, ne contre-indique pas la reprise du traitement
- Réaction anaphylactique vraie (rare)
Chimiothérapie ABVD ou BEACOPP
- A court terme : alopécie, nausées/vomissements, cytopénie, anorexie, mucite
- A long terme : néoplasie 2ndr (tumeur solide, hémopathie), hypofertilité
- Adriamycine : nécrose cutanée si extravasation, toxicité cardiaque cumulative
- Bléomycine : fièvre/frissons à l’injection, toxicité pulmonaire aiguë (immuno-allergique) et retardée (fibrose), toxicité cutanée (photosensibilité, traces brunes)
- Vinblastine : neuropathie périphérique (dont constipation)
- Dacarbazine : réaction pseudo-grippale retardée
Radiothérapie
- Utilisé uniquement dans le lymphome de Hodgkin
- Très rarement en cas de lymphome non hodgkinien, à titre palliatif/symptomatique
Lymphome de Hodgkin : généralités ?
- 1500 cas/an et 200 décès/an en France, 2 pics d’incidence = sujet jeune de 25 ans et sujet âgé >70 ans
- 40% associés à EBV, avec notamment un risque dans les 5 ans après une mononucléose infectieuse symptomatique
- FdR : généralement aucun, ou infection à VIH, prédisposition génétique (risque x 100 chez jumeau homozygote)
- Extension : débute au niveau ganglionnaire, généralement sus-diaphragmatique, puis extension de proche en proche aux territoires ganglionnaires adjacents par voie lymphatique, dissémination hématogène possible secondairement
Lymphome de Hodgkin : clinique ?
= Le plus souvent localisé au diagnostic : 2/3 au stade localisé (I ou II), 1/3 au stade étendu (III ou IV)
- ADP périphérique (80%) : sus-diaphragmatique, au niveau cervicale ou sus-claviculaire le plus souvent
ADP médiastinale (10%) :
- Découverte fortuite à la RP
- Signes de compression : toux, dyspnée, douleur, rarement syndrome cave supérieur
- Signes généraux (10-20%) : fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit
- Douleurs ganglionnaires à l’ingestion d’alcool (rare mais spécifique)
Lymphome de Hodgkin : biopsie ganglionnaire ?
- Cellules de Reed-Sternberg = grande cellule à noyau multilobé, avec volumineux et multiples nucléoles, cytoplasme abondant et clair : cellule tumorale de nature B avec perte des marqueurs de surface, représentant < 5% du tissu ganglionnaire
- Au milieu d’un important infiltrat réactionnel : granulome, sclérose, richesse/déplétion lymphocytaire => négativation de la biopsie par la corticothérapie
=> Aucune anomalie génétique associée : analyse cytogénétique non nécessaire
Lymphome de Hodgkin classique (95%) = CD30+, CD15+, CD45-, EMA-, CD20- - Scléro-nodulaire (70%) - Prédominance lymphocytaire (5%) - Cellularité mixte (20-25%) - Déplétion lymphocytaire (< 5%)
LH à prédominance lymphocytaire nodulaire (5%)
= Para-granulome nodulaire de Poppema et Lennert
- Aspect en « pop-corn » des cellules tumorales
- Immunophénotype différent : CD30 -, CD15 -, CD45 +, EMA ±, CD20 +
=> Considéré comme un lymphome B indolent
Lymphome de Hodgkin : pronostic ?
A un stade localisé (I ou II)
- VS > 50 mm à la 1ère heure, ou > 30 mm en présence de symptômes B
- Age > 50 ans
- Masse médiastinale > 10 cm ou rapport médiastino-thoracique > 0,35
- Nombres d’aires atteintes
A un stade disséminé (III ou IV)
- Age > 45 ans
- Sexe masculin
- Stade IV
- Hypoalbuminémie < 40 g/L
- Anémie < 10,5
- Hyperleucocytose > 15 G/L
- Lymphopénie < 0,6 G/L ou < 8%
Lymphome de Hodgkin : traitement ?
- But : guérison sans séquelle => obtenue dans 90% des cas tous stades confondus
Forme localisée (I-II)
- Chimiothérapie : 3-4 cycles d’ABVD = adriamycine + bléomycine + vinblastine + dacarbazine
- Radiothérapie : 30 Gy sur les sites ganglionnaires initialement envahis
Forme disséminée (III-IV)
- Chimiothérapie exclusive : 6 cures de BEACOPP (mêmes molécules que protocole ABVD mais à
dose supérieure) ou 8 cures d’ABVD
Rechute
- Brentuximab-védotine : Ac immuno-conjugué = anti CD30 couplé à un cytotoxique
Mesures associées
- Conservation de sperme au CECOS chez l’homme, contraception efficace chez la femme
- Arrêt du tabac impératif +++ : risque important de cancers secondaires
Lymphome de Hodgkin : évolution ?
=> Complications tardives, généralement iatrogène
- Cardiaque (radiothérapie, anthracycline) : insuffisance coronarienne, péricardite, cardiopathie
- Hypothyroïdie (radiothérapie cervicale)
- Hypofertilité/stérilité (alkylants, rare avec le protocole ABVD)
- Fibrose pulmonaire (bléomycine, radiothérapie thoracique)
- Infection
- Carie dentaire
- Myélodysplasie et leucémie aiguë
- Lymphome malin non hodgkinien
- Tumeur solide : sein (après radiothérapie), poumon, thyroïde…
Lymphome malin non Hodgkinien : généralités ?
- Age médian au diagnostic = 65 ans, peut se voir chez le sujet jeune, légère prédominance masculine
- 7 fois plus fréquent que le lymphome de Hodgkin
- Augmentation d’incidence importante (+ 3,5%/an) inexpliquée, stabilisée actuellement
Lymphome malin non Hodgkinien : facteurs de risque ?
Infection virale
- EBV : lymphome de Burkitt endémique (africain), lymphome de l’immunodéprimé
- VIH : LNH agressif
- VHC : lymphome de la zone marginale
- HTLV1 : rétrovirus associé à un risque de leucémie/lymphome T de l’adulte, principalement aux
Caraïbes, au Japon, en Afrique centrale et de l’Est et en Amérique du Sud
- HHV8 : lymphome des séreuses chez le VIH+
Infection bactérienne - Helicobacter pylori : lymphome du MALT gastrique Rôle discuté : - Campylobacter jejuni et MALT du grêle - Borrelia burgdorferi et MALT cutané - Chlamydia psittaci et MALT oculaire)
- Déficit immunitaire : infection VIH, traitement immunosuppresseur, transplantation
- Pathologie associée : leucémie lymphoïde chronique, lymphome de Hodgkin, maladie auto-immune
- Facteur environnemental (suspecté) : pesticide, dioxine
Lymphome malin non Hodgkinien : clinique ?
- Syndrome tumoral = ADP, splénomégalie, hépatomégalie : atteinte souvent disséminée, avec extension possible sans passer de proche en proche
- Signes généraux : symptômes B, asthénie
- Syndrome compressif (plus fréquent avec les LNH, notamment agressifs) : syndrome cave supérieur, occlusion digestive (lymphome de Burkitt), anurie, cholestase, insuffisance rénale obstructive, compression médullaire…
Lymphome malin non Hodgkinien : type ?
- Indolent : lymphome folliculaire, de la zone marginale, lymphocytique, lympho-plasmocytaire
- Intermédiaire : lymphome du manteau
- Agressif : lymphome diffus à grandes cellules, majorité des lymphomes T (sauf lymphome T cutané : mycosis fongoïde (syndrome de Sézary), lymphome anaplasique cutané primitif)
- Très agressif (urgence thérapeutique) : lymphome de Burkitt, lymphome lymphoblastique
Lymphome malin non Hodgkinien : biopsie ganglionnaire ?
Morphologie:
- Architecture nodulaire: lymphome folliculaire, de la zone marginale ou du manteau
- Architecture diffuse : autres lymphomes ou évolution diffuse d’une forme nodulaire
- Taille cellulaire : petites cellules = indolent et grandes cellules = agressif
- Autres : contours nucléaires, cytoplasme
Immunophénotypage : type B (CD20+) ou T (CD3+), marqueurs de différenciation lymphocytaire
Cytogénétique ou biologie moléculaire (sur fragment congelé) :
- t(14;18) ou Bcl-2 réarrangé = lymphome folliculaire
- t(11;14) ou Bcl-1 réarrangé (cycline D1) = lymphome du manteau
- t(8;14) ou variant (t(2:8) ou t(8:22), ou C-myc réarrangé = lymphome de Burkitt
Lymphome malin non Hodgkinien : lymphome B ?
= 85% des cas
Immature
- Lymphome lymphoblastique B
Mature
- Lymphome diffus à grandes cellules (35%)
- Lymphome folliculaire (20%)
- Lymphome de la zone marginale :
- Du MALT : tube digestif, poumon, glandes lacrymales, thyroïde ou sein
- Splénique ou ganglionnaire
- Lymphome du manteau
- Lymphome lymphocytique
- Lymphome de Burkitt
- Lymphome lympho-plasmocytaire = maladie de Waldenström
Lymphome malin non Hodgkinien : lymphome T ?
= 15% des cas
Immature
- Lymphome lymphoblastique T
Mature
- Forme leucémique : leucémie/lymphome prolymphocytaire T, à cellules à grains, à cellules NK ou leucémie/lymphome T de l’adulte (à HSV1)
- Forme ganglionnaire : lymphome T périphérique ++, lymphome T angio-immunoblastique, lymphome anaplasique à grandes cellules
- Forme extra-ganglionnaire : mycosis fongoïde (syndrome de Sézary), lymphome anaplasique cutané primitif, lymphome T sous-cutané type panniculite, lymphome T/NK extra-nodal type nasal, lymphome T avec entéropathie, lymphome T γδ hépato-splénique
Lymphome malin non Hodgkinien : pronostic ?
- Les lymphomes de phénotype T sont généralement de plus mauvais pronostic
IPI = Index pronostique international : lymphomes diffus à grandes cellules
- Age > 60 ans
- Stade III ou IV
- Taux de LDH élevé
- Index de performance OMS ≥ 2
- Atteinte ≥ 2 sites extra-nodaux
=> 0 FdR Très bon pronostic 95% de survie à 4 ans
=> 1-2 FdR Bon pronostic 80% de survie à 4 ans
=> 3, 4 ou 5 FdR Mauvais pronostic 55% de survie à 4 ans
FLIPI = Follicular Lymphoma International Pronostic Index : lymphomes folliculaires
- Age > 60 ans
- Stade III ou IV
- Taux de LDH élevés
- ≥ 4 atteintes nodales
- Hb < 12
=> 0 ou 1 FdR Risque faible 90% de survie à 5 ans
=> 2 FdR Risque intermédiaire 75% de survie à 5 ans
=> ≥ 3 FdR Haut risque 50% de survie à 5 ans
Lymphome malin non Hodgkinien : traitement ?
Indication
- LNH indolent de faible masse tumorale : abstention thérapeutique avec surveillance
- LNH indolent de forte masse tumorale : chimiothérapie (R)CHOP
- Lymphome agressif : chimiothérapie intensive ± autogreffe de cellules souches
Moyens thérapeutiques
- Chimiothérapie : protocole CHOP = cyclophosphamide + adriamycine (hydroxy-doxorubicine) + vincristine (Oncovin®) + prednisone
- Rituximab associé de façon quasi-systématique en cas de lymphome B (protocole R-CHOP)
- Prophylaxie neuro-méningée par méthotrexate intrathécal : en cas de lymphome agressif
- Risque de syndrome de lyse à la mise en route de la chimiothérapie, notamment pour les lymphomes agressifs (de Burkitt surtout) : traitement préventif, surveillance
- Radiothérapie rarement utilisée : à visée symptomatique/palliative
Evolution
Lymphome indolent = Guérison exceptionnelle, survie médiane = 10 à 20 ans
- Rechutes constantes, de plus en plus rapprochées
- Transformation en lymphome agressif : risque = 3%/an
Lymphome agressif = 50% de guérison
Lymphome malin non Hodgkinien : lymphome de Burkitt ?
= Lymphome développé aux dépens d’un lymphocyte immature, s’apparentant à la leucémie aiguë de
Burkitt mais avec un envahissement médullaire < 20%
- Forme endémique africaine = liée à l’EBV (> 95%) : jeune enfant, localisation maxillo-faciale surtout
- Forme sporadique (pays occidentaux) : touche l’enfant ou l’adulte jeune, masse abdominale le plus
souvent (avec risque occlusif), rarement associé à EBV
Dg
- t(8 :14) ou variant t(2:8) ou t(8:22) et réarrangement de c-myc, ki67 élevé
- Eviter la corticothérapie avant tout prélèvement histologique (gêne le diagnostic)
- Envahissement médullaire et neuro-méningé fréquent : facteur pronostic
TTT
= A débuter en urgence : très chimiosensible
- Risque élevé de syndrome de lyse (spontané ou sous traitement)
Lymphome malin non Hodgkinien : lymphome lymphoblastique T ?
= Masse médiastinale importante avec prolifération blastique de type T, mais sans critère de leucémie aiguë lymphoblastique T au myélogramme
- Manifestation : syndrome cave supérieur, épanchement pleural, épanchement péricardique…
- TTT : identique à une LAL type T
Lymphome malin non Hodgkinien : maladie de Waldenström ?
= Lymphome B lympho-plasmocytaire : infiltration lympho-plasmocytaire médullaire ± sanguine, splénique et ganglionnaire, avec sécrétion d’une Ig monoclonale, généralement de type IgM
- Syndrome tumoral : splénomégalie, ADP
- Sans atteinte osseuse, ni hypercalcémie (≠ myélome)
- Manifestation auto-immune : cryoglobulinémie, AHAI, PTI, neuropathie périphérique démyélinisantes (anti-MAG)
- Ig monoclonal : hyperviscosité (Ig > 40 g/L), hypervolémie, hémorragie, amylose
