Leucémie aiguë Flashcards
Leucémie aiguë : généralités ?
= hémopathie maligne caractérisée par l’expansion clonale dans la moelle osseuse de précurseurs des
cellules sanguines bloqués à un stade précoce de différenciation (= blaste) : rare = 3000 cas/an
- Leucémie aiguë myéloblastique : surtout chez le sujet âgé (médiane = 65 ans), augmentation de la fréquence avec l’âge
- Leucémie aiguë lymphoblastique : surtout chez l’enfant (80%, 1/3 des cancers pédiatriques) ou chez l’adulte > 50-60 ans
Leucémie aiguë : facteurs étiologiques ?
- Primitive dans la majorité des cas (95%)
- Acutisation d’un syndrome myéloprolifératif (LMC, maladie de Vaquez, splénomégalie myéloïde, thrombocytémie essentielle plus rarement) ou d’un syndrome myélodysplasique : forme de mauvais pronostic
- Facteur génétique : trisomie 21, maladie de Fanconi, syndrome de Li-Fraumeni, déficit immunitaire constitutionnel
- Facteur viral : HTLV1 (leucémie-lymphome T du Japon et des Antilles), EBV (leucémie type Burkitt)
Chimiothérapie (10% des LAM) :
- Agents alkylants : jusqu’à 5-7 ans après, souvent après une phase myélodysplasique
- Inhibiteur de topoisomérase II : jusqu’à 2 ans après administration
LAM :
- Exposition aux radiations ionisantes
- Toxique : hydrocarbure benzénique (ancienne peinture de carrosserie, caoutchouc, pétrochimie, tabagisme)
Leucémie aiguë myéloblastique : classification FAB ?
= Selon le type de blastes prédominants et le degré de différenciation :
- LAM 0 = LA myéloblastique non différenciée
- LAM 1 = LA myéloblastique sans maturation
- LAM 2 = LA myéloblastique avec maturation
- LAM 3 = LA à promyélocytes
- LAM 4 = LA myélomonocytaire
- LAM 5 = LA monoblastique
- LAM 6 = érythroleucémie
- LAM 7 = LA mégacaryocytaire
Leucémie aiguë myéloblastique : classification OMS 2016 ?
= Selon des éléments cliniques, morphologiques, cytogénétiques et moléculaires :
- LAM avec anomalie cytogénétique récurrente (30%, généralement de bon pronostic) : LA
promyélocytaire avec t(15;17), LA myéloblastique avec t(8;21), LA myélomonocytaire avec inversion du chromosome 16, LA monoblastique avec anomalie du gène MLL (mauvais pronostic)
- LAM avec dysplasie multi-lignée (10-15%, de pronostic péjoratif) : anomalies morphologiques des cellules myéloïdes en dehors des blastes
- LAM secondaire à une chimiothérapie (10-15%, de mauvais pronostic)
- LAM d’autre type (40-50%) : classée selon la formulation FAB
Leucémie aiguë lymphoblastique : classification ?
- LAL type B (85%) ou de type T (10-15%), avec plusieurs stades selon l’expression ou non de divers antigènes
- Anomalies cytogénétiques associées (fort impact pronostique) : LAL avec chromosome Philadelphie t(9;22)…
Leucémie aiguë : clinique ?
Insuffisance médullaire
- Syndrome anémique d’installation rapide, souvent mal tolérée
- Signe infectieux (neutropénie) : angine ulcéro-nécrotique, cellulite périnéale ou présentation moins spécifique (fièvre résistant aux antibiotiques, sepsis grave…)
- Syndrome hémorragique (thrombopénie ± aggravée par une CIVD) : purpura ++, hémorragie extériorisée (épistaxis, gingivorragie…), hémorragie rétinienne…
Syndrome tumoral
- ADP disséminées, splénomégalie et hépatomégalie : surtout dans la LAL
Localisation particulière
= D’emblée ou au cours de l’évolution (parfois sous forme de rechute isolée)
- Méningite blastique : céphalées, paralysie de nerf périphérique (surtout crânien, notamment anesthésie de la houppe mentonnière par atteinte du V3)
- Douleur osseuse (LAL de l’enfant) : prédominant aux diaphyses proximales, avec présence de bandes claires métaphysaires à la Rx
- Atteinte testiculaire (LAL) : surtout chez l’enfant, principalement site de rechute
- Masse médiastinale (LAL T) : compression (VCS, trachée…), épanchement pleural
- LAM monoblastique (LAM5) : leucémide (nodule violacé dermique), hypertrophique gingivale blastique
- Chlorome (LAM) : tumeur blastique extra-hématopoïétique (cutanée, orbitaire…)
Syndrome de leucostase
= Traduction clinique seulement si hyperleucocytose majeure > 100 G/L : LAM 4 ou 5 surtout
- Hypoxie réfractaire, voire détresse respiratoire
- Troubles de conscience jusqu’au coma, convulsions
Leucémie aiguë : NFS ?
- Anémie quasi-constante : parfois sévère (< 5 g/dl), normocytaire ou modérément macrocytaire (surtout LAM avec dysplasie multi-lignée), non régénérative
- Thrombopénie : très fréquente, parfois < 10 G/L
- Leucocyte (blastes confondus avec leucocytes) : de la leucopénie < 3 G/L à l’hyperleucotyose majeure > 100 G/L
- Neutropénie < 1,5 G/L (fréquente), voire agranulocytose d’emblée
Blastes circulants au frottis :
- Forme hyperleucocytaire : peuvent représenter la majorité des leucocytes
- Forme leucopénique : absents ou très rares
- Aspect morphologique variable, parfois d’identification difficile
Leucémie aiguë : myélogramme ?
=> Indispensable (même si examens possibles sur les blastes circulants)
Morphologie
- Diagnostic : ≥ 20% de blastes (jusqu’à 100%)
- Moelle le plus souvent richement cellulaire, pauvre en mégacaryocytes
- LA lymphoblastique : blastes de taille petite ou moyenne, cytoplasme peu abondant
- LA myéloïde : blastes contenant souvent quelques granulations, parfois un ou plusieurs corps d’Auer (bâtonnets rouges azurophiles) intra-cytoplasmiques
Cytochimie
= Activités enzymatiques, peu réalisé: myélopéroxydase + (LAM), estérase + (LAM4-5)…
Immunophénotypage des blastes
= Cytométrie de flux : recherche d’expressions antigéniques de différenciation
- Myéloïde : CD13+, CD33+
- Lymphoïde : lignée B (CD19+, CD20+, CD79a+) ou lignée T (CD3+, CD5+)
- Stade de différenciation
Cytogénétique
= Conventionnelle et hybridation in situ
- Anomalie du caryotype dans 50 à 60% des cas (anomalie de nombre ou de structure type délétion ou translocation) : classement des types de LA et pronostic
Biologie moléculaire
= Mise en évidence de transcrits de fusion par PCR correspondant à des anomalies génétiques : pronostic et suivi de la maladie en cas de caryotype normal
=> Cryoconservation systématique de blastes et de matériel cellulaire dans une tumorothèque
Leucémie aiguë : examens complémentaires ?
Bilan d’hémostase
= TP, TCA, D-Dimères, fibrinogène, complexes solubles => indispensable = recherche d’une CIVD
- Souvent présente dans les LA promyélocytaires et les LA très hyperleucocytaires
- A traiter en urgence : risque hémorragique majeur, surtout lors du début de chimiothérapie
Bilan métabolique
= Recherche de syndrome de lyse cellulaire : augmentation LDH, hyperuricémie, hyperkaliémie,
hypocalcémie, hyperphosphorémie, risque d’insuffisance rénale
- Risque de troubles hydro-électrolytiques, accru au début de la chimiothérapie
Ponction lombaire
= Systématique en cas de LAL, LA monoblastique et LA hyperleucocytaire
- LAM : sur signe d’appel ou discutée si LAM3, LAM4 ou LAM5 ou blastose > 100 G/L
- Recherche de localisation méningée (lecture par un cytologiste spécialisé)
=> Après correction des troubles de l’hémostase
BOM = Inutile, sauf si myélogramme impossible ou LA avec myélofibrose associée (LAM7 surtout)
Leucémie aiguë : bilan pré-thérapeutique ?
- TDM thoraco-abdomino-pelvien si LAL avec syndrome tumoral : évaluation de masse tumorale
- Bilan cardiaque (ECG, ETT voire FEVG isotopique) avant anthracycline
- Biologie standard : bilan hépatique complet, groupage sanguin étendu, RAI, β-hCG
- Sérologie VIH, VHB, VHC, CMV, HTLV1, EBV
- Groupage HLA (si éligible à la greffe) : du patient et de la fratrie
- Prélèvement CECOS de sperme chez l’homme
Leucémie aiguë : diagnostic différentiel ?
- Syndrome mononucléosique de l’adolescent : asthénie profonde, poly-ADP, angine fébrile et hyperleucocytose
- Syndrome myélodysplasique : blastose médullaire et sanguine < 20%
LAM : généralités ?
- Sujet âgé > 60 ans : fréquemment associé à des myélodysplasies et des anomalies caryotypiques complexes, généralement moins chimio-sensibles => la tolérance au traitement intensif décroit avec l’âge
- Post-chimio-radiothérapie : de caryotype complexe (réarrangement MLL…), de mauvais pronostic
LAM 3 promyélocytaire ?
= Translocation (15;17) : gène de fusion récepteur α de l’acide rétinoïque (RARα) + PML
- Présentation : généralement pancytopénie, peu de blastes périphériques, corps d’Auer groupés en fagot au myélogramme, CIVD très fréquemment associée
- Urgence thérapeutique : acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) avec chimiothérapie ou trioxyde d’arsenic => de bon pronostic (80% de survie sans rechute à 5 ans)
LAM 5 monoblastique ?
= mutation MLL
- Très fréquemment hyper-leucocytaire
- Localisation extra-médullaire assez fréquente : méningée, cutanée, gingivale
- Prophylaxie par radiothérapie méningée systématique
LAL à chromosome Philadeplphie ?
= LAL B avec translocation t(9;22) et gène chimérique BCR-ABL (identique ou quasi- identique à la LMC) : 30% des LAL de l’adulte et 5% des LAL de l’enfant, pronostic péjoratif
- Traitement spécifique : inhibiteur de tyrosine-kinase + chimiothérapie
LAL : leucémie aiguë de type Burkitt ?
= Phase leucémique du lymphome de Burkitt
- Souvent associé à un syndrome de lyse tumoral majeur, avec risque vital si non traité
- Forme de bon pronostic (une fois le syndrome de lyse traité)
Leucémie aiguë : évolution ?
- Mortelle spontanément en quelques semaines, essentiellement par complication hémorragique ou infectieuse
- Traitement symptomatique seul (transfusion, traitement des complications infectieuses) : prolonge nettement le délai de survie, proposé chez les patients > 75 ans chez qui la chimiothérapie n’est pas envisageable
Facteurs pronostiques
- Terrain : âge > 60 ans, comorbidité
- Leucocytose : de mauvais pronostic si élevée
- Réponse au traitement initial : facteur majeur si rémission complète
LAM :
- Cytogénétique favorable : translocation (15;17), translocation (8;21), inversion (16)
- Cytogénétique intermédiaire : caryotype normal
- Cytogénétique défavorable : caryotype complexe, anomalie des chromosomes 5 et 7
LAL Enfant:
- Bon pronostic : hyperdiploïdie (> 50 chromosomes), CD10+, t(12;21)
- Mauvais pronostic: âge < 1 et > 10 ans, hypodiploïdie (< 45), t(9;22), neuro-méningée
LAL de l’adulte : pronostic globalement moins bon, de meilleur pronostic si t(9;22)
Leucémie aiguë : traitement spécifique ?
Poly-chimiothérapie
- LAM et LAL : anthracycline et cytarabine (cytosine-arabinoside)
- LAL : vincristine, asparaginase, méthotrexate (IV, intra-thécale), corticothérapie
Radiothérapie
- Irradiation neuro-méningée prophylactique (LAL de l’adulte ou LAM 5) ou curative
- Irradiation corporelle totale : préparation aux greffes de cellules souches hématopoïétiques
Greffe allogénique
= Greffe de cellules souches hématopoïétiques : effet curatif par réaction anti-leucémique du greffon
- Préparation par chimiothérapie à dose élevée ± radiothérapie à visée cytotoxique
- Mortalité toxique élevée = 15% : ne peut être proposée aux sujets âgés
Thérapie ciblée
Acide tout trans-rétinoïque = ATRA : indiqué en cas de LAM 3 (promyélocytaire) :
- En 1ère intention, par voie orale, en association avec une chimiothérapie ou arsenic
- Risque d’ATRA syndrome = syndrome d’activation leucocytaire : fièvre, hyperleucocytose, infiltrat pulmonaire, insuffisance rénale, rétention hydrosodée
- Inhibiteur de tyrosine-kinase : en cas de LAL avec chromosome Philadelphie
Leucémie aiguë : conduite du traitement ?
Phase d’induction
- Chimiothérapie intensive sur 5 à 7 jours entraînant une aplasie ≥ 2 à 3 semaines : rémission (blaste médullaire < 5%), sans élimination totale des cellules leucémiques
- Prophylaxie neuro-méningée en cas de LAL : chimiothérapie intra-thécale
Phase de consolidation
= Réduction du nombre de cellules leucémiques résiduelles : traitement intensif (nécessitant de longs séjours à l’hôpital) par chimiothérapie, autogreffe, allogreffe
- Chez l’adulte (hors forme de bon pronostic) : souvent allogreffe en 1ère rémission
- Chez l’enfant : attente d’une éventuelle rechute ou d’emblée si mauvais pronostic
Phase d’entretien
= Surtout pour les LAL et les LA promyélocytaires : traitement oral pendant environ 2 ans
Leucémie aiguë : résultats du traitement ?
- Rémission complète : PNN > 1 G/L, plaquettes > 100 G/L, sans blaste sanguin, < 5% de blastes médullaires
- Rémission prolongée = guérison : absence de rechute à 5 ans
- Rechute : le plus souvent dans les 2 premières années de rémission, de mauvais pronostic
LAL Enfant
- 90% de rémission complète et > 70% de guérison
LAL Adulte
- 80% de rémission complète chez l’adulte jeune, plus faible chez le sujet âgé
- Seulement 20 à 30% de guérison, jusqu’à 50% en cas d’allogreffe
LAM
- 70% de rémission complète et 30-40% de guérison (sauf LAM 3 = > 95%)
Leucémie aiguë : traitement symptomatique ?
Support transfusionnel
- Anémie : mal tolérée, < 8 g/dl ou patient coronarien => transfusion de CGR
- Thrombopénie : syndrome hémorragique ou < 20 G/L => transfusion de CPA
Risque infectieux
TTT préventif
- Décontamination digestive, alimentation stérile
- Isolement (faible niveau de preuve) : chambre à flux ou en pression positive
- G-CSF : pour les LAL surtout
TTT curatif si fièvre
Antibiothérapie (après prélèvements) : β-lactamine à large spectre ± aminoside
+ Vancomycine si porte d’entrée cutanée (cathéter, mucite sévère, folliculite…)
+ Macrolide ou fluoroquinolone si point d’appel pulmonaire
+ Caspofungine après 7 jours de neutropénie ou en cas d’infection mycotique
Leucostase
- Chimiothérapie en urgence + oxygénothérapie ± échanges plasmatiques
=> Transfusion de CGR contre-indiquée (majore l’hyperviscosité sanguine)
Syndrome de lyse tumorale
= Si syndrome de lyse tumoral ou risque élevé (syndrome tumoral important, blastose majeure)
- Hyperhydratation par sérum salé isotonique
- Hypo-uricémiant : rasburicase (si hyperleucocytose ou forme tumorale), allopurinol
