Agranulocytose médicamenteuse Flashcards
Agranulocytose médicamenteuse : généralités ?
Neutropénie (PNN < 1,5 G/L) ou agranulocytose (PNN < 0,5 G/L) = accident hématologique iatrogénique fréquent (2,4% des accidents iatrogéniques), de mauvais pronostic = 5% de décès
Agranulocytose médicamenteuse : agranulocytose toxique ?
= Mécanisme central par toxicité médullaire sur les précurseurs cellulaires : le plus fréquent
- Pancytopénie d’origine centrale, débutant sur la lignée granulocytaire
- Post-chimiothérapie (plus fréquente) : effet indésirable prévisible et attendu
- Médicamenteuse accidentelle (rare) : psychotrope (phénothiazine)…
- Dose-dépendante, d’installation progressive, généralement à J10 d’une chimiothérapie
Agranulocytose médicamenteuse : agranulocytose immuno-allergique ?
= Mécanisme immuno-allergique périphérique (haptène) : accident iatrogène suite à l’administration d’un médicament (hors chimiothérapie), après une phase de sensibilisation
- Autres lignées généralement épargnées : neutropénie isolée ou lymphopénie associée
- Délai de survenu : 1 à 3 semaines après l’introduction du médicament (voire plus précocement si réintroduction d’un médicament), d’apparition aiguë et brutale
- Indépendante de la dose reçue, d’installation brutale après un 1er contact sensibilisant
- Médicaments : antithyroïdien de synthèse, clozapine, défériprone, antibiotique (dapsone, pénicilline G fortes doses), diprydone, ticlopidine, procaïnamide, rituximab, sulfasalazine
- Critères d’imputabilités (peu utilisé) : culture de progéniteurs médullaires avec et sans sérum du
patient et médicament, recherche d’Ac anti-granulocytes par IF ou immuno-enzymatique
=> Tout médicament est potentiellement dangereux
=> Déclaration impérative à un centre de pharmacovigilance
Agranulocytose médicamenteuse : clinique ?
Syndrome infectieux : fièvre si ≥ 38,3°C ou 2 prises de température à ≥ 38,1°C à 1h d’intervalle
- Infection localisée (cutanée, ORL, pulmonaire…) ou généralisée (sepsis, choc septique)
- Lésions ulcéro-nécrotiques des muqueuses (par déficit en PNN) : angine ulcéro-nécrotique bilatérale…
Découverte fortuite sur une NFS de surveillance systématique (pendant une chimiothérapie ou un traitement à risque) : neutropénie symptomatique ou non
- Examen général : prise de température, PA, pouls, saturation
- Recherche d’une porte d’entrée infectieuse : cutanée, pulmonaire, génito-urinaire, digestive…
- Recherche de signes choc septique : hypotension, tachycardie, marbrures, défaillance multi-viscérale
- Recherche de signes d’insuffisance des autres lignées : hémorragie, anémie
- Recherche de signe d’hémopathie : ADP, hépatosplénomégalie
Agranulocytose médicamenteuse : examens complémentaires ?
- NFS + frottis sanguin : PNN < 0,5 G/L (parfois à 0) ± atteintes des autres lignées si mécanisme toxique central
- Hémoculture périphérique ± centrale : 2 paires aérobie/anaérobie à 30 minutes d’intervalle
- Recherche de porte d’entrée systématique : RP, ECBU, coproculture, prélèvement de gorge
Myélogramme
= Indispensable en dehors d’un contexte de chimiothérapie
- Agranulocytose immuno-allergique : moelle de richesse normale, sans précurseurs de la lignée granuleuse ou aspect de pseudo-blocage de maturation au stade promyélocyte
- A différencier d’une leucémie aiguë myéloïde promyélocytaire (LAM 3) : blaste, corps d’Auer
=> Biopsie ostéo-médullaire nécessaire en cas de pancytopénie
Agranulocytose médicamenteuse : diagnostic différentiel ?
=> La cause médicamenteuse est l’étiologie prédominante d’agranulocytose acquise et isolée de l’adulte
- Leucémie aiguë ou myélodysplasie révélée par une agranulocytose (rare) : diagnostic au myélogramme
- Neutropénie secondaire à une infection virale : n’atteint généralement pas le stade d’agranulocytose
- Agranulocytose par infection bactérienne septicémique très sévère (exceptionnel)
- Neutropénie ancienne et stable chez un sujet africain : neutropénie ethnique, parfois profonde
Agranulocytose médicamenteuse : évolution ?
Post-chimiothérapie
- Durée d’agranulocytose variable selon l’intensité de la chimiothérapie délivrée : de quelques jours (plutôt chimiothérapie de cancer solide) à plusieurs semaines (plutôt chimiothérapie d’induction des hémopathies malignes)
Aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle
- Arrêt immédiat et définitif du médicament présumé
- En l’absence de restauration hématopoïétique spontanée : traitement identique aux aplasies
médullaires graves
Agranulocytose aiguë médicamenteuse
- Arrêt immédiat et définitif du médicament responsable : PNN > 0,5 G/L en 8 à 10 jours, puis
normalisation rapide (plus rapide en cas de pseudo-blocage de maturation), parfois suivi d’une monocytose, puis d’une myélémie avec polynucléose neutrophile transitoire (« de rebond »)
- Remise d’un certificat relatant l’accident intervenu, avec contre-indication au médicament
Agranulocytose médicamenteuse : mise en condition ?
= Urgence médicale => hospitalisation en urgence en cas de neutropénie fébrile post-chimiothérapie (hors forme peu grave) ou d’agranulocytose fébrile ou non hors contexte de chimiothérapie
- Isolement protecteur : chambre seul, flux laminaire, masque, surblouse, gant
- Mesures de réanimation si besoin : oxygénothérapie, remplissage vasculaire…
- Traitement symptomatique : antalgique, antipyrétique…
- Arrêt de tous les médicaments en cause ou présumés
Agranulocytose médicamenteuse : traitement en cas de cause immuno-allergique ?
TTT médical
= Antibiothérapie probabiliste (après prélèvement) : IV, bactéricide, synergique
- C3G + aminoside ou C3G + fluoroquinolone
- Si allergie aux β-lactamines : fluoroquinolone + aminoside
- Si porte d’entrée cutanée (VVC infectée…) : ajout de vancomycine
- Adaptation secondaire au germe et à l’antibiogramme
- Arrêt : lorsque PNN > 0,5 G/L (régénération granuleuse) et apyrexie depuis > 48h si absence de documentation, délai de traitement normal si identification
Si fièvre persistante :
- 48h => ajout de vancomycine
- 7 jours => ajout d’antifongique anti-aspergillaire (amphotéricine B)
Mesures associées
- Enquête étiologique d’imputabilité au médicament
- Déclaration à la pharmacovigilance
- Liste des médicaments contre-indiqués + éducation sur l’automédication
Agranulocytose médicamenteuse : traitement en post-chimiothérapie ?
En présence de signe de gravité clinique
Antibiothérapie probabiliste en hospitalisation : identique à immuno-allergique
- C3G + aminoside ou C3G + fluoroquinolone
Sans signe de gravité
= PNN > 100/mm3, sans signe clinique de gravité, de durée prévisible < 7 jours
- Antibiothérapie probabiliste en ambulatoire : Augmentin® + fluoroquinolone
- Si fièvre persistante > 48h ou apparition de signe de gravité => hospitalisation
Mesures associées
- Report de la cure de chimiothérapie prévue initialement
- Administration de G-CSF lors des prochaines cures
Prévention
- NFS à réaliser 24-48h avant chaque cure
- Remettre une ordonnance de NFS après chaque cure, à faire si fièvre > 38°
Aplasie médullaire : définition ?
= insuffisance de production des cellules sanguines par insuffisance médullaire quantitative (atteinte de la
cellule souche hématopoïétique)
- Rare (2 cas/millions d’habitants/an en Europe), 2 pics d’incidence = sujet jeune et sujet > 50 ans
Aplasie médullaire : clinique ?
- Syndrome anémique : asthénie, pâleur, dyspnée, souffle systolique fonctionnel, angor
- Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux
- Infections
Aplasie médullaire : examens complémentaires ?
NFS
- Pancytopénie : anémie arégénérative, thrombopénie, leuconeutropénie
=> Possible bicytopénie à la phase précoce
- Taux de lymphocytes généralement normale
- Sans myélémie ni cellules anormales circulantes
Myélogramme
- Déficit cellulaire touchant les 3 lignées myéloïde : moelle hypoplasique (20 à 40% de cellularité
médullaire), aplasique (< 20% de cellularité) ou désertique (moelle « de sureau »)
± Augmentation relative du taux de lymphocytes médullaires (sans aspect anormal)
- Absence de cellules anormales (leucémie aiguë ou myélodysplasie)
- Caryotype médullaire systématique à la recherche d’un syndrome myélodysplasique
=> Elimine une origine périphérique de la pancytopénie
BOM
= Indispensable pour affirmer le diagnostic
- Moelle pauvre
- Elimine une fibrose médullaire ou un envahissement métastatique
Bilan pré-thérapeutique
- bilan pré-transfusionnel, groupage HLA pré-allogreffe
Bilan étiologique
- Bilan hépatique, sérologies virales VHB, VHC , EBV, parvovirus, CMV et VIH
- Recherche d’un clone HPN : immunophénotypage CD55 et CD59
- Examen cytogénétique sanguin (anomalie dans 10% des cas) : excès de cassure chromosomique avec la mitomycine C (maladie de Fanconi)
Aplasie médullaire : index de Camitta ?
= Aplasie médullaire sévère : dans 2/3 des cas
- Richesse médullaire < 25%
- 2 critères/3 : PNN < 0,5 G/L et/ou plaquettes < 20 G/L et/ou réticulocytes < 20 G/L
Aplasie médullaire : diagnostic différentiel ?
= Insuffisance médullaire à moelle riche :
- Envahissement médullaire : hémopathie maligne, métastase de cancer solide…
- Syndrome myélodysplasique, notamment de forme hypoplasique
- Carence en vitamine B9 et/ou vitamine B12
