Leucémie lymphoïde chronique Flashcards
Leucémie lymphoïde chronique : généralités ?
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) = prolifération lymphoïde monoclonale, responsable d’infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire par des lymphocytes matures de petite taille à chromatine mûre et dense de phénotype B
- Plus fréquente des leucémies de l’adulte : 3200 cas/an, responsable de 1100 décès/an
- Dans 90% des cas après 50 ans, âge médian = 72 ans, prédominance masculine (2/1), ne touche pas l’enfant
Leucémie lymphoïde chronique : clinique ?
- Asymptomatique : découverte fortuite sur une NFS d’une hyperlymphocytose (80% des cas)
Syndrome tumoral (inconstant) :
- Polyadénopathies superficielles : symétriques, non compressives, fermes et indolores, atteignant toutes les aires ganglionnaires
- Splénomégalie (rarement isolée), plus rarement hépatomégalie
Plus rare :
- Complication infectieuse révélatrice : zona, pneumopathie récidivante…
- Cytopénie : syndrome anémique et/ou hémorragique
Leucémie lymphoïde chronique : NFS ?
- Hyper-lymphocytose > 5 G/L, parfois très élevée (> 100 G/L), persistante > 6 à 8 semaines
- Anémie (30% des cas) : centrale par insuffisance médullaire ou hémolytique auto-immune (AHAI)
- Thrombopénie (15% des cas) : centrale par insuffisance médullaire ou périphérique auto-immune (PTI)
=> Toute hyperlymphocytose persistante de l’adulte doit faire éliminer un syndrome lymphoprolifératif
Frottis sanguin :
- Lymphocytes de morphologie normale, aspect monomorphe, de petite taille avec chromatine mûre et dense et ombres de Gumprecht (structure nucléaire éclatée)
± Possibles atypies cellulaires lymphocytaires (prolymphocytes) ne dépassant pas 10%
Leucémie lymphoïde chronique : immunophénotypage des lymphocytes sanguins ?
= Recherche de l’expression d’Ag de surface par cytométrie de flux sur prélèvement sanguin
- Affirme la nature B (CD19+ et CD20+), la monotypie des lymphocytes (1 seule chaîne légère d’Ig sur la membre, avec une faible densité d’expression) et montre la présence d’Ag CD5 (habituellement présent sur les lymphocytes T) et CD23, et l’absence de CD79b et FMC7
Score de Matutes (ou RMH) :
+ 1 point si Ig de surface faible, CD5+, CD23+, FMC7-, CD79b faible
- 4 ou 5 => affirme le diagnostic de LLC
- 3 => possible dans 5% des LLC
- 0 à 2 => élimine une LLC : lymphome non hodgkinien disséminé
=> L’immunophénotypage des lymphocytes sanguins affirme le diagnostic de LLC en présence de > 5 G/L lymphocytes B de petite taille avec une chromatine mûre et dense
Leucémie lymphoïde chronique : examens complémentaires ?
EPP systématique :
- Généralement normale au diagnostic, ou hypogammaglobulinémie
- Pic monoclonal dans 10% des cas : généralement IgM, à taux < 5 g/L
- Test de Coombs direct systématique : Ac anti-érythrocytaire, associé ou non à une anémie
- Selon le contexte : bilan d’hémolyse, LDH…
- Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire = inutile au diagnostic : réalisé uniquement en cas de cytopénie mal expliquée (anémie, thrombopénie) pour en affirmer le caractère central ou périphérique
- Etude cytogénétique des lymphocytes (caryotype et FISH) sur prélèvement sanguin : facteur pronostique, non nécessaire au diagnostic, à réaliser seulement en cas d’indication de traitement
- Imagerie des aires ganglionnaires profondes = RP + échographie abdominale ou scanner thoraco-abdomino- pelvien : non nécessaire au diagnostic, à réaliser possiblement avant traitement
- Biopsie ganglionnaire : inutile devant une LLC typique
Leucémie lymphoïde chronique : diagnostic différentiel ?
Cause infectieuse
= Virale (surtout) ou bactérienne : syndrome mononucléosique, virose, brucellose, coqueluche
- Contexte évocateur, hyperlymphocytose transitoire et polyclonale
Autre syndrome lymphoprolifératif
- Dissémination sanguine d’un lymphome non hodgkinien B
- Lymphome de la zone manteau : forme d’emblée agressive, dissémination sanguine dans 1/3 des cas, immunophénotypage CD5+, CD23-
- Lymphome de la zone marginale (avec ou sans lymphocytes villeux) : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie
- Lymphome folliculaire : fréquent, dissémination sanguine dans 5% des cas - Lymphoprolifération T (plus rarement)
- Leucémie prolymphocytaire T
- Lymphocytose à grands lymphocytes granuleux
Leucémie lymphoïde chronique : formes particulières ?
Lymphocytose B monoclonale (MBL)
= Phénotype de LLC avec lymphocytose B < 5 G/L, sans autre signe de LLC (sans ADP, anémie ni thrombopénie) : 5% des sujets sains
- Risque de développer une LLC = 1 à 2%/an
Lymphome lymphocytique
= Lymphome B à petites cellules de bas grade, de phénotype semblable à une LLC : sans hyperlymphocytose, avec syndrome tumoral prédominant
Leucémie lymphoïde chronique : classification clinico-biologique de Binet ?
= Classification pronostique et thérapeutique
5 aires ganglionnaires : cervicale, axillaire, inguinale, splénomégalie, hépatomégalie => l’atteinte bilatérale d’une même aire ganglionnaire compte pour 1 seule aire
- Stade A (70%) : ≤ 2 aires ganglionnaires cliniquement atteintes
- Stade B (20%): ≥ 3 aires ganglionnaires cliniquement atteintes
- Stade C (10%) : anémie < 10 g/dL et/ou thrombopénie < 100 G/L (quel que soit le mécanisme)
Traitement patient stade C d’emblée et B d’emblée ou retardé si aucun critère évolutivité de la maladie :
- Au moins 1 symptôme systémique
- syndrome tumoral : splénomégalie > 6 cm ou progressive, ADP > 10 cm ou progressive, hépatomégalie, hyperlymphocytose avec temps de doublement < 6 mois
- apparition ou aggravation d’une anémie ou d’une thrombopénie
Leucémie lymphoïde chronique : marqueurs de mauvais pronostic ?
- Temps de doublement de la lymphocytose sanguine < 12 mois
- β2-microglobuline élevée
- Recherche d’anomalies chromosomiques par FISH : de mauvais pronostic (del 17p, (inactivation p53), del 11q, trisomie 12, caryotype complexe) ou de bon pronostic (del 13q, caryotype normal)
- Mutation du gène suppresseur de tumeur TP53 du chromosome 17
- Profil non muté des gènes d’immunoglobulines dans les régions variables des chaînes lourdes (IgVH)
- Expression de certains Ag de membrane en immunophénotypage : ZAP70, CD38…
Leucémie lymphoïde chronique : complications ?
Susceptibilité aux infections
= 1ère cause de décès : déficit immunitaire par hypogammaglobulinémie, neutropénie et iatrogène
- Infection bactérienne : à germes encapsulés, notamment à pneumocoque
- Infection virale : herpès, zona, réactivation VHB, VHC
- Infection opportuniste : candidose, aspergillose, pneumocystose
Insuffisance médullaire
- Complication infectieuse, anémique et hémorragique
- Traitement : soutien transfusionnel si besoin
Cytopénie auto-immune
- Anémie hémolytique auto-immune : souvent à IgG ± complément
- Thrombopénie périphérique auto-immune (PTI)
- Syndrome d’Evans = AHAI + PTI
- Erythroblastopénie auto-immune (rare) : anémie hémolytique avec réticulocytes effondrés (Ac anti-érythroblastes immatures)
Syndrome de Richter
= Lymphome B de haut grade : 5% des patients, dans les 1ère années
- Apparition/augmentation rapide et asymétrique du syndrome tumoral
- AEG, aggravation des signes B : amaigrissement, fièvre, sueurs nocturnes
- Modification biologique : augmentation LDH, hypercalcémie, baisse paradoxale de la lymphocytose
- Biopsie ganglionnaire : affirme le diagnostic
Cancer 2ndr
- Risque plus élevé de cancer épithélial, notamment de cancer cutané
=> Aucun risque de transformation en leucémie aiguë
Leucémie lymphoïde chronique : traitement ?
- TTT spécifique
- Stade A : abstention thérapeutique et suivi => 1/3 des patients ne seront jamais traité
- Stade B ou C : traitement
- Dans les formes très graves (rare) : allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Patient sans délétion 17p
- Jeune en bonne santé : protocole R-FC = rituximab, fludarabine, cyclophosphamide
- Agé/fragile : rituximab + alkylant (bendamustine ou chlorambucil)
Patient avec délétion 17p
- Inhibiteur du BCR : Inhibiteur de BTK (ibrutinib), inhibiteur de PI3K : (idélalisib + rituximab)
- Bilan pré-thérapeutique
- Bilan standard : NFS, iono, créatininémie, urée, bilan d’hémolyse, test de Coombs direct, EPP
- Scanner thoraco-abdomino-pelvien
- Sérologie VIH, VHB et VHC (risque de réactivation)
- Recherche d’anomalies cytogénétiques défavorables - Prévention et TTT des infections
- Ig polyvalentes en cas d’hypogammaglobulinémie sévère avec infections à répétition : perfusion toutes les 3-4 semaines pour assurer un taux résiduel d’Ig > 5 g/L
- Contre-indication aux vaccins vivants (fièvre jaune…)
Sous fludarabine ou alemtuzumab
= Lymphopénie T CD4 durable
- Prévention des infections opportunistes si CD4 < 200 : cotrimoxazole (Bactrim®) ou aérosol de pentamidine (pneumocystose), valaciclovir (HSV,VZV)
- Irradiation systématique des produits sanguins
- PEC des cytopénies auto-immunes
- Corticothérapie ou autre immunosuppresseur (ciclosporine)
- Arrêt de la fludarabine
- Rituximab voire chimiothérapie + rituximab si cytopénie auto-immune et LLC évolutive
Leucémie lymphoïde chronique : évolution ?
- 50% des patients stade A auront une survie comparable à la population générale
- 50% des patients stade A évolueront vers un stade B ou C
- Survie médiane < 10 ans aux stades B/C : stade B = 5 ans et stade C = 2,5 ans
